| 1 | 心理药理学（Berl。）2014年8月231日：3151-67 |
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| PMID | 24577516 |
| Title | 在体外和体内Lu AF6428的描述0, a novel, brain penetrant phosphodiesterase (PDE) 2A inhibitor: potential relevance to cognitive deficits in schizophrenia. |
| 抽象的 | Here, we present the pharmacological characterisation of Lu AF64280, a novel, selective, brain penetrant phosphodiesterase (PDE) 2A inhibitor, in in vitro/in vivo assays indicative ofPDE2A抑制作用以及与认知加工或抗精神病药样活性相关的体内模型/测定。使用体内微观透析确定了海马中LU AF64280的体外选择性对PDE酶和3'，5'-环鸟苷单磷酸（CGMP）水平的水平确定。LU AF64280有效抑制HPDE2A（Ki = 20 nm），高于中等抑制HPDE9A（Ki = 1,000 nm）和HPDE10A（Ki = 1,800 nm）的50倍，并且比所有其他全长的重组PDE家族成员表现出> 250倍的选择性（Ki以上5,000 nm）。LU AF64280（20 mg/kg）在海马中显着提高了CGMP水平（P <0.01与媒介物处理的小鼠相比，p <0.01），衰减的亚智二氯化物胰岛素诱导的大鼠新物体探索中的缺陷（10 mg/kg，p <0.001 vers vers vers vertus）媒介物处理），在大鼠（1和10 mg/kg，1和10 mg/kg，p <0.001与载体治疗）中，抑制了早期产后之前的二苯甲酸诱导的缺陷，并减弱了DBA/2的自发性听觉播放缺陷小鼠（20 mg/kg，p <0.05对车辆处理）。相反，LU AF64280未能减弱小鼠苯基二肽诱导的多动症，并且在任何测试的剂量下，在大鼠条件回避反应范式中没有抗精神病药样活性。lu af64280代表选择性的新型工具化合物PDE2A抑制证实该酶在正常和病理条件下的认知过程中的关键作用。 |
| SCZ Keywords | 精神分裂症 |
| 2 | Synapse 2015年10月69日：484-96 |
| PMID | 26178667 |
| Title | 抑制PDE2A，但不抑制PDE9A，调节海马CA1区域的配对脉冲促进测量突触前的短期可塑性。 |
| 抽象的 | 目前，磷酸二酯酶（PDE）抑制剂被认为是治疗疾病（例如精神分裂症and Alzheimer's disease. Inhibitors ofPDE2A和PDE9A已成为潜在的候选者，这些候选者可以改善动物的突触可塑性和记忆功能。但是，尚不理解其假定的不同定位的功能相关性。因此，这项研究旨在阐明潜在的突触前作用PDE2A与PDE9A的抑制相比，抑制作用。为此，我们使用了配对脉冲促进（PPF），这是一种与突触前功能相关的短期突触可塑性模型。首先，我们使用多种参考物质（包括钙通道阻滞剂，谷氨酸能受体拮抗剂和GPCR激动剂）进行了一系列实验，以验证急性大鼠海马切片中的模型。其次，我们分析了PDE2APDE9A的抑制及其角色调节了第二使者营地和CGMP对基础传播的影响。我们的结果表明，腺苷酸环化酶激活剂Forskolin，可溶性Guanylyl环化酶激活剂BAY 41-8543与PDE2A抑制剂PF-999揭示了主要突触前的作用机理PDE2Ainhibition. On the contrary, inhibition of PDE9A did not alter PPF under similar conditions. In conclusion, these data provide new evidence supporting a role ofPDE2A调节短期突触可塑性。此外，此功能PDE2A建议依靠对CAMP水解的主动调节作为对突触前水平CGMP水平变化的反应。 |
| SCZ Keywords | 精神分裂症 |
| 3 | 欧元。J. Pharmacol。2015年8月761日：79-85 |
| PMID | 25941078 |
| Title | Characterisation of Lu AF33241: A novel, brain-penetrant, dual inhibitor of phosphodiesterase (PDE) 2A and PDE10A. |
| 抽象的 | 在这里，我们介绍了Lu AF33241的初步药理特征，这是一种新颖的脑穿透性磷酸二酯酶抑制剂（PDE）2A和10A工具化合物，在体外/体内测定中，表明PDE2A和/或PDE10A抑制作用，以及与认知处理和抗精神病药样活性相关的体内模型/测定。还包括一个测定方法以研究对运动活动的潜在影响。LU AF33241的体外选择性是针对PDE酶面板的。LU AF33241有效抑制了两种全长重组HPDE2A（Ki = 4.2nm）和HPDE10A（Ki = 42nm）。该化合物适度抑制了HPDE1C（Ki = 1200nm），HPDE7B（Ki = 890nm）和HPDE11A（Ki = 1800nm）。Lu AF33241对PDE家族的所有其他测试成员的Ki显示了5000nm以上的Ki。尽管在狭窄的剂量范围内，LU AF33241在新型对象识别（3和10mg/kg）（3和10mg/kg）中减弱了亚基苯甲酸苯基苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯酚诱导的缺陷，在条件回避响应范式中显示出抗精神病药样活性（10mg/kg），并未诱导在2-6mg/kg的剂量范围内培养危险。需要进一步的细胞蛋白研究来研究预测安全窗口。lu af33241代表一本小说PDE2A/PDE10A抑制剂工具化合物，可以进一步理解这些酶在各种中枢神经系统疾病中扮演的角色。 |
| SCZ Keywords | 精神分裂症 |