22943年

DKK1

shh | SK; dickkopf WNT信号通路抑制剂1;DKK1; dickkopf WNT信号通路抑制剂1

dickkopf 1同族体| dickkopf相关蛋白1 | dickkopf-1像| dickkopf-like蛋白质1 | 1 | dickkopf-related蛋白质hDkk-1

10 q11.2

蛋白质编码

Wnt糖蛋白通过调节体内平衡和发展结合膜Frizzled-LRP5/6受体复合物。Wnt信号包括一个规范通路涉及胞质β-连环蛋白稳定,核易位和基因规定,作为co-activator t细胞因子(TCF)蛋白质,和经典之中通路年代,激活ρ,Rac,物和PKC,或者调节Ca(2 +)的水平。DICKKOPF-1 (shh)编码分泌Wnt拮抗剂,结合LRP5/6和诱发它的内吞作用,导致抑制规范化通路。我们表明,激活规范信号Wnt1或异位表达式β-连环蛋白的活跃,TCF4或人类shh LRP6突变体诱导转录基因。多个β-连环蛋白/ TCF4网站在消退基因这个激活启动子导致。相比之下,Wnt5a,信号通过经典之中通路年代,不激活消退。北部和免疫印迹的研究表明,激活Wnt /β-连环蛋白通路由锂治疗或Wnt3a-conditioned介质,或稳定表达式Wnt1或β-连环蛋白,增加shh RNA和蛋白质,因此初始化一个负面反馈循环。然而,我们发现消退表达式减少人类结肠肿瘤,这表明shh充当肿瘤抑制或基因在这个瘤。我们的数据表明,Wnt /β-连环蛋白通路被诱导表达下调消退吗表达式一种机制,是迷失在结肠癌症。

成神经管细胞瘤是一个异性恋基因诸多小儿脑瘤与重大therapy-related发病率,其五年存活率30%到70%不等。改进诊断和治疗需要更好地理解成神经管细胞瘤病理。我们使用全基因组芯片分析来识别的肿瘤抑制或基因沉默的epi基因抽搐成神经管细胞瘤的机制。分析了714年差异基因在无限增殖成神经管细胞瘤细胞系D283治疗与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂trichostatin (TSA)。Wnt拮抗剂Dickkopf-1 (DKK1),被发现上调HDAC抑制。我们检查了DKK1表达式在初级成神经管细胞瘤细胞和逆转录酶聚合酶链反应患者样本,发现它是显著衰减相对于正常小脑。转染的DKK1基因构造成D283细胞系抑制ed成神经管细胞瘤肿瘤生长在殖民地焦点化验60% (P < 0.001)。此外,adenoviral vector-mediated表达式DKK1成神经管细胞瘤细胞的凋亡增加四倍(P < 0.001)。这些数据表明,不恰当的组蛋白修饰可能放松DKK1表达式成神经管细胞瘤的肿瘤基因sis和阻止其肿瘤抑制我的活动。

Dickkopf-1 (shh)是一种分泌抑制剂Wnt信号通路。我们之前确定shh作为候选人肿瘤抑制或和证明,异位表达式的消退抑制ed的海拉细胞体外和体内致瘤性。自抑制离子的海拉细胞的致瘤性消退表达式不是由对β-连环蛋白依赖的转录的影响,我们假设消退也可能抑制致瘤性的乳腺癌细胞系缺乏一个激活规范Wnt吗通路。在我们目前的研究表明,异位表达式各种乳房的消退癌症细胞系导致细胞表型的变化,对细胞凋亡的敏感性增加,抑制体外锚固独立增长,和抑制离子体内致瘤性。符合已知的shh对规范化Wnt信号的影响通路,异位表达式消退的乳腺癌细胞与增加β-连环蛋白的磷酸化和退化。然而,没有一个在这项研究中使用的乳腺癌肿瘤细胞表现出可检测水平的β-连环蛋白依赖激活TCF / Lef推广活动来衡量记者结构。与这些瞬时转染化验的结果一致,我们无法证明预期β-连环蛋白依赖,TCF / Lef介导抑制细胞周期蛋白D1和原癌基因基因乳腺癌细胞中转录overexpressing消退。然而,我们发现,细胞与消退表达式增加了CamKII的活动通路。在表达式CamKII的既定的活动形式(T286D)导致抑制乳腺癌癌症细胞的致瘤性。因此,我们的研究支持了假设shh介导肿瘤抑制或影响独立于β-连环蛋白转录和确定了CamKII的依赖通路做出贡献为shh信号。

的功能性意义Wnt拮抗剂DKK1尚未调查在肾细胞癌(RCC)。因此,我们假设DKK1可能是一个肿瘤抑制或基因和epi基因用沉默,从而减少DKK1可能造成碾压混凝土的发展。DKK1评估函数,我们建立了稳定DKK1转染细胞和监控它们对细胞生存能力,集落形成、细胞凋亡、细胞周期、入侵能力。DKK1 RCC细胞系水平降低,增加治疗后5-Aza-2-deoxycytidine和trichostatin A .染色质免疫沉淀反应测定,H3K9二甲酯和三甲基H3K27 5-Aza-2-deoxycytidine / trichostatin治疗后下降在RCC细胞系。增加甲基化也伴随着更高的病理阶段主要RCC组织。t细胞因子/淋巴增强因子和核β-连环蛋白的活动表达式没有改变DKK1转染子。也表达式DKK1 cyclinD1原癌基因并没有改变的转染子。这些结果表明,DKK1可能不参与β-连环蛋白的依赖通路。我们也评估了表达式各种相关基因年代。裂解caspase3、p53、p21和彪马表达式在DKK1显著调节转染细胞。凋亡细胞的人口在稳定增加DKK1细胞和肿瘤的生长抑制离子也观察到裸体小鼠DKK1转染细胞。总之,这是第一个报告表明DKK1表达式是epi基因用沉默在肾脏癌症及其再保险表达式诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞在碾压混凝土。