3659年

IRF1

IRF-1 | 3月;干扰素调节因子1;IRF1;干扰素调节因子1

干扰素调节因子1同种型+ 19 |干扰素调节因子1同种型d78 |干扰素调节因子1同种型delta4 | delta7干扰素调节因子1对碘氧基苯甲醚

5 q31.1

蛋白质编码

细胞生长控制干扰素(ifn)涉及的老年病肿瘤抑制或干扰素调节因子1 (IRF1)。发挥其anti-proliferative效果,这个因素最终必须控制几个关键的转录基因调节细胞周期进程。在这里,我们表明,G1 / S phase-related细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2)基因是一种新型扩散下游IRF1的目标。我们发现IRF1、但不是IRF2 IRF3,或有选择性地压制CDK2 IRF7基因转录剂量和时间的方式。我们描绘IRF1-responsive阻遏CDK2 nt -68年到-31年之间的子元素。相比较而言,肿瘤抑制或p53压制CDK2子活动独立于IRF1通过序列上游-68元,和CDP /切割/ Cux1 homeodomain蛋白质压制转录加-31。因此,IRF1镇压代表三种不同的机制来减弱CDK2水平。-68/-31段缺乏规范化IRF响应要素但包含单个SP1结合位点。突变这个元素的废除SP1-dependent增强CDK2子活动的预期也废除IRF1-mediated镇压。迫使海拔SP1水平增加内源性CDK2水平,而IRF1减少内源性SP1和CDK2蛋白质水平。因此,IRF1压制CDK2基因表达式通过干扰SP1-dependent转录激活。我们的研究结果建立一个因果系列的事件功能连接与IRF1-dependent anti-proliferative干扰素的效果抑制离子的CDK2基因,编码的关键调节器G1 / S相变。

类维生素a和抗干扰素信号分子与明显癌症活动。我们表明,急性早幼粒细胞白血病和乳腺癌癌症细胞维甲酸(RA)和干扰素信号通路年代收敛的子杀肿瘤的死亡配体。子映射,染色质免疫沉淀反应和RNA干扰揭示retinoid-induced干扰素调节因子- 1 (IRF-1)肿瘤抑制或,是非常需要通过RA和IFNgamma感应。暴露乳房癌症细胞抗肿瘤药物结果在增强启动子入住率IRF-1和招聘共激活剂,导致强烈的组蛋白乙酰化和协同诱导表达式。在coculture实验中,接种的乳房癌症细胞RA和IFNgamma诱导一个戏剧性的TRAIL-dependent不等的细胞凋亡癌症细胞旁分泌作用方式,而正常细胞不受影响。我们的结果确定一个小说TRAIL-mediated肿瘤抑制或IRF-1并提出一种机械的活动基础的协同抗肿瘤活动某些类维生素a和干扰素。这些数据支持联合疗法,激活通路根除肿瘤细胞。

我们有直接评估的能力干扰素调节因子- 1 (IRF-1)作为肿瘤抑制或基因在人类乳腺癌癌症细胞和探索这是否抑制或函数的机械化授予通过影响细胞周期过渡,细胞凋亡和/或半胱天冬酶激活。我们使用一个双重方法,测量是否结束表达式野生型IRF-1或显性负IRF-1 (dnIRF-1)产生反对对乳腺癌的影响癌症体外细胞增殖或在无胸腺的裸鼠致瘤性。机械的研究确定内生IRF-1阻塞的效果表达式通过流式细胞术对细胞周期过渡,由膜联蛋白V染色,细胞凋亡和细胞凋亡蛋白酶激活的荧光底物乳沟。IRF-1 mRNA (P < = 0.001)和蛋白质(P < = 0.001)或高度表达非致瘤性,正常的乳腺上皮细胞,与中间表达式在肿瘤发生的,但non-metastatic、细胞和非常低表达式在转移细胞株。在MCF-7细胞转染野生型IRF-1 (MCF-7 / IRF-1), IRF-1 mRNA表达式反向与细胞增殖率(r = -0.91;P = 0.002)。相反,表达式的dnIRF-1 MCF-7 (MCF-7 / dnIRF-1;p53野生型)和T47D细胞(T47D / dnIRF-1;p53突变)增加细胞增殖(P < = 0.001)。在无胸腺的裸鼠,MCF-7的发病率/ IRF-1异种移植降低(P = 0.045),而MCF-7 / dnIRF-1异种移植展览或肿瘤发病率显著升高(P < = 0.001)。IRF-1 / dnIRF-1介导的影响通过细胞凋亡率的变化,而不是通过细胞周期调控。MCF-7 / dnIRF-1细胞在基底细胞凋亡呈现出一个下降50% (P = 0.007)和半胱天冬酶8活动显著减少(P = 0.03);类似的效果出现在T47D / dnIRF-1细胞,对细胞凋亡的影响似乎还存在通过抑制介导的3/7 (P < 0.001)和半胱天冬酶8 (P = 0.03)。这些数据建立一个功能角色IRF-1在增长抑制离子的乳房癌症细胞和强烈暗示IRF-1作为肿瘤抑制或基因在乳房癌症独立于p53的行为,控制细胞凋亡。

干扰素调节因子- 1 (IRF-1)转录因子肿瘤抑制或参与细胞生长调节和免疫反应,已被证明是由all-trans视黄酸(ATRA)。然而,控制细胞的位置和活动因素IRF-1并不好理解。在这项研究中,我们调查了表达式IRF-1及其核本地化、dna结合活动和目标基因表达式在人类乳腺上皮MCF10A细胞、乳腺癌上皮细胞分化和carcino的典范基因sis。最初ATRA治疗后,IRF-1 mRNA和蛋白诱导2小时内,达到了顶峰(> 30倍感应)在8小时,并拒绝之后。在这个治疗IRF-1蛋白质主要是胞质。虽然第二剂量ATRA或Am580(相关类维生素a选择性视黄酸receptor-alpha [rarα]),鉴于16小时后第一个剂量,重振IRF-1 mRNA和蛋白水平相似的水平,通过第一剂量,IRF-1引发刺激后主要集中在细胞核。ATRA和Am580也增加了核rarα,而类维生素a X receptor-alpha (RXRalpha)二聚伙伴rarα,本地化是在第二次接触ATRA细胞核。然而,ATRA和Am580不规范表达式或激活信号传感器和催化剂transcription-1 (STAT-1)转录因子诱导的能力表达式IRF-1,指示一个STAT-1-independent ATRA和Am580监管机制。类维生素a后核IRF-1引发刺激的增加伴随着增强绑定IRF-E DNA反应元素,和提升表达式IRF-1的目标基因2 5-oligoadenylate synthetase-2。类维生素a的双重效应增加IRF-1信使rna和蛋白质和增加的核本地化IRF-1蛋白质可能是最大化的必要条件肿瘤抑制或活动和IRF-1在乳腺上皮细胞的免疫监视功能。

干扰素调节因子- 1 (IRF-1)是一个转录因子肿瘤抑制或可以调节基因表达式的方式要求其序列特定DNA结合活性或其结合能力的p300共激活剂。我们表明,IRF-1-mediated增长抑制依赖c端转录增强子域的完整性。氨基酸增强器子域名(301 - 325),不同调节IRF-1活动已被确认和本地区协调Cdk2的镇压。阻遏域包含一个LXXLL coregulator签名主题突变年代或删除在这个区域完全分开转录激活从压迫。增长的损失抑制或活动的Cdk2-repressor域IRF-1突变引起压迫为行列式的最大抑制增长的潜力。数据链路IRF-1监管领域的增长抑制活动和提供信息关于微分基因监管可能导致IRF-1肿瘤抑制或活动。

我们对翻译后的理解过程调节干扰素调节因子- 1 (IRF-1)肿瘤抑制或蛋白质是有限的。的引入突变s c端Mf1域中对IRF-1-mediated氨基酸(301 - 325)的影响基因镇压和增长抑制离子以及IRF-1退化的速度。然而,没有了解这个地区的蛋白质与调节IRF-1函数。生化筛查Mf1-interacting蛋白质已经确定了一个LXXLL主题,需要绑定的Hsp70家族成员一半寿命与合作监管IRF-1营业额和活动。这些发现支持的结论是一半抑制剂抑制IRF-1-dependent转录治疗后不久,在之后的时间点虽然抑制一半会导致核IRF-1 Hsp70-dependent损耗。相反,IRF-1的半衰期是增加了一半ATPase-dependent地导致核但不是细胞质IRF-1的积累。这项研究开始阐明Mf1的作用域的IRF-1策划的招聘管理因素对其营业额和转录活性的影响。

干扰素调节因子- 1 (IRF1)基因本地化q31.1 5号染色体上,突变或重新安排在几个癌症包括一些造血和胃癌症年代。然而,无论是IRF1损失发生在零星的乳房癌症是未知的。损失5 q12-31报道在11%的零星的乳房癌症年代,高分辨率阵列cgh研究表明损失5 q31.1乳腺癌的50%癌症BRCA1突变的年代基因。在功能上,表达式IRF1减少,占主导地位的消极IRF1建设增加,肿瘤基因sis的人类乳房癌症异种移植。综上所述,这些观察结果表明,IRF1基因发挥潜在的重要作用作为一个乳房吗癌症肿瘤抑制或基因。在这项研究中,我们调查了等位IRF1的损失基因在乳腺肿瘤标本52浸润性乳腺癌的女性癌症使用一个IRF1基因内二核苷酸多态性标记。37例信息。LOH IRF1轨迹中发现32%的这些信息用例(12/37)。有显著关联IRF1损失和老年(P = 0.0167)和早期阶段(阶段1和2)(P = 0.0165)。评估协会IRF1 mRNA表达式乳腺癌的临床结果癌症,我们研究的数据来自两个出版基因表达式微阵列数据集。在乳房癌症患者,低IRF1信使rna表达式强烈与复发的风险(OR = 3.00;P = 0.003;n = 273例)和死亡的风险(OR = 4.18;P = 0.004;n = 191例)。我们的发现强烈暗示肿瘤抑制或角色IRF1基因在乳房癌症。

背景/目的:丙型肝炎病毒(HCV)感染经常导致持续性感染,这表明它已经有效的机制(s)阻断宿主细胞天生的抗病毒反应。病毒感染导致的免疫反应激活或直接诱导干扰素调节因子(irf),这是一个家庭的蛋白质参与干扰素(IFN)和干扰素诱导的规定基因年代,IRF-3 IRF-7已被证明在virus-dependent信号起着关键作用,而IRF-1对适当的IFN-dependent至关重要基因表达式。这项研究已经显示了表达式的IRF-1、IRF-3 IRF-7在埃及与丙肝患者肝脏疾病和肝细胞癌(HCC)。材料与方法:本研究包括90例患者,被反转录PCR阳性丙肝病毒感染,分为三组:组我(Gr)包括30慢性丙型肝炎患者,第二组30例肝硬化患者(包括Gr II)除了第三组(Gr III) 30例肝细胞癌患者中。反转录PCR分析进行确定表达式的姿态,IRF-1 IRF-3, IRF-7基因年代从患者的外周血单核细胞。结果:IRF-1表达式显著提高(P < 0.001)的病人的Gr(86.6%)与Gr II(46.7%)和Gr III(36.7%),而IRF-3表达式显著提高(P < 0.005)患者的Gr II(73.3%)相比,我在Gr(50%)和Gr III (36.7%)。相比之下,尽管表达式在第二Gr IRF-7是高于其他组,没有统计上的显著差异(P > 0.05)。结论:在irf改变表达式可能被视为标记与肝硬化患者的慢性丙肝病毒感染的风险更高。表达式IRF-1和IRF-3更普遍在慢性丙肝病毒和肝硬化患者,分别与HCC患者相比。因此,IRF-1可以提名的肿瘤抑制或因素,可以帮助肝细胞癌的早期检测。

典型的调节蛋白,IRF-1肿瘤抑制或快速周转,中间有一个半衰期为20 - 40分钟。这允许IRF-1达到新的稳态蛋白质含量迅速应对变化的环境条件。而芯片(C Hsc70-interacting蛋白质的终点站),似乎伴侣IRF-1轻细胞,形成一个稳定的IRF-1。被认为在特定的压力条件下芯片复杂。复杂的地层,在热-或重型metal-treated细胞,伴随着IRF-1稳态水平的降低和增加IRF-1泛素化。芯片直接绑定到一个内在无序域的中部地区IRF-1(残留物,106 - 140年),和这个网站是足以形成一个稳定的复杂芯片在细胞和反式的长篇IRF-1竞争,从而减少其泛素化。这项研究揭示了一个复杂的芯片和IRF-1之间的关系和强调的作用直接绑定或“对接”的芯片衬底(s)可以在其作为E3连接酶的作用机制。

interferon-regulated转录因子肿瘤抑制或蛋白质IRF-1预测很大程度上是无序以外的dna结合域。的优点之一内在无序蛋白质域被认为是能力参与多个具体但低亲和力蛋白质相互作用;然而,描述了IRF-1-interacting蛋白质相对较少。最近为E3-ubiquitin连接酶的识别功能绑定接口芯片的主要障碍性域内IRF-1带领我们这个地区是否可能采用更广泛的监管机构IRF-1函数。在这里,我们描述了使用肽aptamer-based亲和色谱法结合质谱定义IRF-1 multiprotein绑定接口(Mf2域;氨基酸106 - 140)和识别Mf2-binding A375细胞的蛋白质。基于其功能已知的转录监管机构,选择的Mf2 domain-binding蛋白质(NPM1、TRIM28 YB-1)已批准使用体外和细胞化验。有趣的是,尽管NPM1, TRIM28, YB-1所有绑定到Mf2领域,他们有不同的氨基酸特异性,证明组合多样性和特异性的程度可以通过线性交互主题。

杂合性丢失(LOH)观察到在人类肿瘤强烈建议(一)肿瘤的存在抑制或基因(年代)轨迹有关。一系列研究显示,LOH 5号染色体的长臂(5 q)经常发生在胃腺癌分化。此外,它已被证明,干扰素调节因子- 1 (IRF-1)轨迹5号染色体上q31.1是常见的LOH在这些最小的地区癌症年代。IRF-1转录激活显示肿瘤-抑制在鼠标或活动。在目前的研究中,我们调查了IRF-1的序列基因在胃组织学分化腺癌9例,所有这些展出LOH IRF-1轨迹。我们发现了一个mis-sense突变剩余的等位基因在一个案例中。这种突变的IRF-1形式显示转录活动明显减少。此外,在表达式野生型IRF-1诱导细胞循环逮捕,而这种活动是减毒突变IRF-1。这些结果表明,功能的丧失IRF-1对人类胃的发展至关重要癌症年代。