4015年

液态氧

——,赖氨酰化氧;液态氧,赖氨酰化氧

protein-lysine 6-oxidase

5 q23.2

蛋白质编码

赖氨酰化氧(LOX)是酶,使交联细胞外胶原蛋白和弹性蛋白原和参与肿瘤抑制或活动。基于弹性蛋白原lysine-rich地区之间存在的同源性和“lysine-rich”组蛋白H1,我们测试了H1的可能性可能是一个新的核的目标。我们的研究表明,液态氧能具体互动不仅与组蛋白H1, H2还与组蛋白。这些相互作用的机制和意义进行了较为详细的试验研究。

赖氨酰化氧(LOX)和HRAS-like抑制或(HRASLS)在人类胃沉默癌症据报道,年代和成长抑制我活动ras-transformed鼠标/鼠成纤维细胞。在这里,我们分析了液态氧和HRASLS是否肿瘤抑制或基因在人类胃癌症年代。液态氧杂合性和基因启动子甲基化检测到33%(9的27)和27%(96)26日的胃癌症年代,分别。Biallelic甲基化和损失的杂合性启动子甲基化也在胃癌症年代。沉默的液态氧也观察到在结肠癌、肺癌、卵巢癌癌症细胞系。至于突变年代,只有一个可能的躯体突变96年被发现通过分析胃吗癌症样品和58胃和其他癌症细胞系。当液态氧被引入一个胃癌症细胞系,MKN28,液态氧和HRASLS沉默,它anchorage-dependent殖民地的数量减少到57 61%,和anchorage-independent殖民地11 - 23%。大小的肿瘤形成的裸小鼠降至19 26%。增长抑制离子在软琼脂试验中也观察到另一个胃癌症细胞系,KATOIII。另一方面,杂合性丢失和体细胞突变中检测出HRASLS,其引入MKN28没有抑制生长在体外或体内。这些数据表明,液态氧肿瘤抑制或基因灭活的甲基化和胃的杂合性丢失癌症年代,也可能在其他癌症年代。

的基因编码赖氨酰化氧(LOX)被确认为ras取消基因(rrg),能够恢复Ras-mediated NIH 3 t3成纤维细胞转变。突变在RAS基因年代中发现了大约25%的肺癌症年代和85%的胰腺癌癌症年代。在微阵列分析中,这些癌症年代被发现显示降低液态氧基因表达式。因此,液态氧的能力基因镇压的转化表型癌症细胞进行了测试。液态氧作为50-kDa分泌合成前体Pro-LOX 32-kDa积极处理的酶(LOX)和一个18-kDa前肽(LOX-PP)。最近,我们绘制了rrg活动的Pro-LOX LOX-PP Ras-transformed NIH 3 t3细胞。异位Pro-LOX和LOX-PP表达式在H1299肺癌症软琼脂细胞抑制增长和外来群体形成基底膜基质和激活细胞外signal-regulated激酶(ERK)和Akt LOX-PP显示更高的活动。同样,LOX-PP表达式在PANC-1胰腺癌症有效减少细胞ERK和一种蛋白激酶活性和抑制增长在软琼脂和这些细胞迁移的能力。核Factor-kappaB (NF-kappaB)和它的目标基因BCL2,在70%到75%的胰腺癌癌症年代,最近被卷入入侵表型。LOX-PP大幅减少NF-kappaB和bcl - 2水平。重新bcl - 2为PANC-1或H1299细胞表达LOX-PP恢复转换后的表型,说明bcl - 2是一个重要的目标。因此,LOX-PP强有力地抑制侵入性肺癌和胰腺癌的表型癌症细胞,建议在治疗这些潜在的治疗应用癌症年代。

赖氨酰化氧(LOX)基因恢复Ras转换NIH 3 t3成纤维细胞和肿瘤形成的胃癌症RAS基因突变的细胞,它经常携带基因年代。分泌赖氨酰化氧酶原是加工前肽(LOX-PP)和功能酶(LOX)。出乎意料,肿瘤抑制或活动映射到LOX-PP域,抑制肿瘤形成的侵入性表型NF639乳房癌症细胞由人类表皮生长因子受体2 / neu,信号通过Ras。单核苷酸多态性,G473A (rs1800449),导致一个Arg158Gln替换LOX-PP内高度保守的地区,平均发生473年24.6%的等位基因载波频率在人类基因组单体型图数据库中,而是出现在许多乳房癌症细胞系。在这里,我们表明,Arg-to-Gln替换深刻影响的能力LOX-PP抑制NF639入侵表型和肿瘤形成的细胞在异种移植模型。LOX-PP Gln显示反对液态氧的影响,减毒能力提升更具有攻击性的表型。病例对照研究的非裔美国女性来说,一个潜在的协会的Gln-encoding等位基因被认为与雌激素受体(ER)的风险增加-alpha-negative浸润性乳腺癌癌症在非裔美国妇女。一致,液态氧基因表达式高在初选er阴性与雌激素受体阳性乳腺癌癌症年代,LOX-PP Gln无法抑制入侵er阴性细胞系。因此,这些发现首次识别基因抽搐多态的机制受损肿瘤抑制或LOX-PP功能,表明它可能扮演一个在er阴性乳腺癌病因学的作用癌症。

赖氨酰化氧的基因(LOX)抑制Ras信号转换成纤维细胞和乳房癌症细胞。其活动映射到162 -氨基酸前肽域(LOX-PP)赖氨酰化氧的前体蛋白。LOX-PP抑制Erk信号、运动性和乳腺肿瘤形成癌症异种移植模型;然而,它的作用机制在很大程度上是未知的。这里,copurification-mass谱方法是使用ectopically表示LOX-PP HEK293T细胞热休克/伴护蛋白Hsp70。Hsp70与LOX-PP确认使用coimmunoprecipitation细胞和细菌表达的内源性蛋白质。交互是映射到Hsp70 peptide-binding域和LOX-PP氨基酸26到100。LOX-PP协会减少Hsp70伴护蛋白质重折叠和生存活动后热休克。LOX-PP与Hsp70监护蛋白相互作用c-Raf。与异位的使用表达式LOX-PP野生型和删除蛋白质、小干扰RNA (siRNA)击倒,和液态氧(- / -)小鼠胚胎成纤维细胞,与c-Raf LOX-PP交互显示减少下游激活MEK和NF-kappaB迁移,anchorage-independent增长并减少其线粒体定位。因此,互动LOX-PP Hsp70和c-Raf抑制诱发性的关键中间MEK信号和功能起着重要的作用肿瘤抑制或。