5071年

PARK2

AR-JP | LPRS2 | PDJ | PRKN;帕金RBR E3泛素蛋白连接酶;PARK2;帕金RBR E3泛素蛋白连接酶

E3 ubiquitin-protein连接酶帕金|帕金森病(常染色体隐性,少年)2、帕金|帕金森青少年疾病蛋白质2 |帕金森2,E3泛素蛋白连接酶(帕金)

6 q25.2-q27

蛋白质编码

为了识别肿瘤抑制或基因(s)与6号染色体上的杂合性丢失观察q25-q27频繁,我们构建了一个重叠群的序列中提取出来的细菌人工染色体人工chromosomeP1噬菌体克隆所定义的基因抽搐间隔D6S1581-D6S1579-D6S305-D6S1599-D6S1008。序列分析的叠连群发现它包含8基因帕金的年代,包括完整的基因组结构基因。杂合性丢失(LOH)分析40恶性乳腺癌和卵巢癌肿瘤识别共同的损失最小的地区,包括标记D6S305(50%)和D6S1599 (32%)。两个位点表现出最高的LOH频率在这项研究中,每一个位于帕金基因组结构。而突变分析发现没有错义替换,表达式的帕金基因似乎抑制甚至缺席在肿瘤活检和肿瘤细胞系。此外,识别两个删除删除3 20卵巢肿瘤样本,以及纯合子缺失肺腺癌的外显子2细胞系Calu-3和h - 1573,支持半合的假设或纯合子缺失负责异常表达式这些样本的帕金。这些数据表明,LOH观察到6号染色体q25-q26可能导致的起始和或进展癌症通过灭活或减少表达式的帕金基因。因为帕金地图FRA6E,最活跃的常见的一种脆弱的网站在人类基因组中,它代表了一个大的另一个例子肿瘤抑制或基因FHIT基因和WWOX,坐落在一个共同的脆弱的网站。

常见的脆性位点的克隆和表征(CFS) FRA6E (6 q26)确定帕金,基因参与patho基因sis很多情况下的少年,早发性,很少,晚发性帕金森氏病的疾病,第三大基因内局部慢性疲劳综合症。帕金的初步分析表明,除了发挥作用在帕金森氏病的疾病,它也可能参与开发和/或卵巢的进展癌症。这些分析还表示在大CFS-locus惊人的相似基因脆性组氨酸三元组基因(FHIT基因;3 p14.2), WW domain-containing氧化还原酶基因(WWOX;16 q23处),帕金(6 q26)。分析了各种不同的FHIT基因和WWOX癌症类型已经确定替代成绩单全外显子缺失的存在。有趣的是,各种全外显子复制和删除已确定在少年帕金和早发性帕金森氏病的病人。因此,我们执行突变铝/外显子重排分析帕金在卵巢癌症细胞系和初级肿瘤。四个细胞系(66.7%)和四个原发肿瘤(18.2%)被确定为杂合的复制或删除的帕金外显子。此外,23(13.0%)三个nonovarian tumor-derived细胞系也认定为重复或删除一个或多个帕金外显子。帕金蛋白质的分析表达式与抗体显示,大部分的卵巢癌症肿瘤细胞系和初级减弱或帕金缺席表达式。而帕金尚未进行功能分析,这些数据表明,FHIT基因和WWOX帕金可能代表了肿瘤抑制或基因。

用途:帕金,基因在常染色体隐性突变少年帕金森症和映射到公共脆性位点FRA6E人类染色体6 q25-q27,与频繁的杂合性丢失和改变表达式在乳腺癌和卵巢癌。此外,纯合子缺失外显子2创建有害截断的帕金记录观察肺腺癌细胞系Calu-3和h - 1573,表明这个轨迹的损失和由此产生的改变表达式参与这些肿瘤的发展。实验设计:我们检查了20对正常和非小细胞肺癌癌症样品存在的帕金改变编码序列和变化基因表达式。我们也恢复了基因表达式在Parkin-deficient肺癌细胞系H460通过使用包含野生型帕金cDNA重组慢病毒。结果:损失的杂合性分析确定损失的常见地区帕金/ FRA6E轨迹与基因内标记D6S1599的最高频率(45%),和半定量一显示减少表达式3 9例(33%)肺肿瘤。虽然我们没有观察到任何体外细胞增殖和细胞周期的变化,异位帕金表达式有能力,以减少在裸小鼠体内致瘤性。结论:这些数据表明,帕金是a肿瘤抑制或基因的失活可能发挥重要作用在非小细胞肺癌癌症的肿瘤基因sis。

的PARK2基因之前确认为突变目标常染色体隐性少年帕金森症患者(ARJP),最近被发现是一位候选人肿瘤抑制或基因在卵巢癌、乳腺癌、肺癌和肝癌映射到第三常见的脆性位点(CFS) FRA6E。PARK2 PACRG描述与小说基因通过一个双向启动子,其中包含定义CpG岛的常见的启动子区域。我们学习了启动子甲基化的角色的规定PARK2 PACRG表达式在不同肿瘤细胞系和初级患者样本。异常甲基化的共同发起人PARK2 PACRG也观察到26%的急性淋巴细胞白血病患者和20%的慢性粒细胞性白血病(CML)患者淋巴爆炸危机,但不是在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤,星形细胞瘤或结肠癌癌症细胞。异常甲基化的差别导致了对这些PARK2 PACRG基因表达式,而脱甲基的所有细胞导致脱甲基的启动子和upregulation PARK2 PACRG表达式。鱼,我们表明,缺乏PARK2和PACRG表达式是由于biallelic甲基化,而不是删除PARK2或PACRG。总之,我们的研究结果首次证明候选人肿瘤抑制或基因年代PARK2和PACRG epi基因用监管在人类白血病,这表明异常甲基化和监管PARK2 patho和PACRG可能扮演一个角色基因sis和这血液肿瘤的发展。

帕金是首次发现基因与常染色体隐性青少年震颤麻痹。放松管制的帕金基因然而,一直在观察各种各样的人癌症年代,这表明帕金基因可能是重要的肿瘤基因sis。来洞察帕金的生理作用,我们基因额定帕金- / -小鼠缺乏帕金的外显子3基因。我们这里证明帕金- / -小鼠增强肝细胞增殖和发展宏观肝肿瘤与肝细胞癌的特征。微阵列分析显示,帕金不足造成的改变基因表达式配置文件在肝脏。其中,——卵泡内生过分生长通常是调节nontumorous和肿瘤的肝组织parkin-deficient老鼠。帕金不足导致抑制离子激活半胱天冬酶和肝细胞抗凋亡follistatin-dependent的方式呈现。这些结果表明,帕金不足导致增强肝细胞增殖和抗细胞凋亡,导致肝肿瘤的发展,部分通过upregulation——卵泡内生过分生长。发现容易hepatocarcino parkin-deficient老鼠基因sis提供了第一个证据表明帕金的确是一个肿瘤抑制或基因。

突变的基因PARK2,它编码一个E3泛素连接酶,是早发性帕金森氏病疾病的最常见原因。在寻找多点肿瘤抑制口服补液盐,我们确定了PARK2常被攻击的目标基因6号染色体上q25.2-q27癌症。在这里,我们描述灭活体细胞突变年代和频繁的基因内删除PARK2人类恶性肿瘤。的PARK2突变年代癌症发生在相同的领域,有时在同一残留物,生殖系突变年代导致家族性帕金森氏病的疾病。癌症特殊技能突变年代增长——废除抑制我PARK2蛋白的影响。PARK2突变年代癌症减少PARK2s E3连接酶活动,损害其能力ubiquitinate细胞周期素E和导致有丝分裂的不稳定。这些数据强烈点PARK2作为肿瘤抑制或q25.2-q27 6日。因此,PARK2,基因导致神经功能障碍生殖系突变时,可能导致onco基因sis在改变non-neuronal体细胞。

研究杂合性丢失了帕金基因特殊微卫星标记在恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢和肺,结果显示显著关联。然而,至今为止,没有研究对帕金基因相关的微卫星标记在颈癌症。本研究涉及帕金基因相关的微卫星标记和发生的杂合性丢失人类颈椎患者癌症。从105年宫颈癌DNA分离样品和对照标本。使用引物聚合酶链反应进行特定的两个基因内标记D6S1599和D6S305出现在帕金内含子2和7,分别和一个标记(D6S1008)特性,进一步对8%变性聚丙烯酰胺凝胶电泳。总体而言,59岁的105例(56%)显示样品损失至少一个位点的杂合性检查。这些标记的百分比的杂合性丢失(D6S1008)范围从25%到48% (D6S305)。卡方检验进行,杂合性丢失被发现明显高于在基因内标记(D6S1599和D6S305)相比,在端粒的轨迹(D6S1008), P < 0.05。这些数据指出,帕金是a肿瘤抑制或基因的失活可能发挥重要作用在子宫颈癌。