5074年

PAWR

标准杆4杆| 4杆;PRKC,细胞凋亡,WT1调节器;PAWR; PRKC,细胞凋亡,WT1、监管机构

PRKC凋亡WT1调节器蛋白质| WT1-interacting蛋白质前列腺细胞凋亡反应| 4 | 4 |前列腺前列腺细胞凋亡反应蛋白质细胞凋亡反应蛋白4杆前列腺细胞凋亡response-4 | |转录阻遏标准杆4杆

12温度系数

蛋白质编码

最近,它已被证明,老鼠缺乏proapoptotic蛋白前列腺细胞凋亡反应4(4杆)特别容易形成子宫内膜癌。在此基础上,我们这里有检查可能的4杆的作用肿瘤抑制或基因在人类子宫内膜癌症。利用cDNA数组,定量一,免疫组织化学,我们发现4杆下调约40%的子宫内膜癌。这个变更不是与磷酸酶和tensin同系物(PTEN), k或β-连环蛋白突变年代,但是更频繁的在肿瘤显示微卫星不稳定性(MSI)或在雌激素受体阳性肿瘤。突变艾尔分析子宫内膜的4杆的完整编码序列癌症细胞系(n = 6)和癌(n = 69)检测突变在单个癌,局部外显子3 [Arg (CGA) 189 (TGA)停止]。有趣的是,4杆启动子甲基化检测32%的肿瘤与低水平的4杆在MSI-positive癌蛋白质和更常见。4杆启动子甲基化和沉默也是子宫内膜中发现癌症细胞系SKUT1B AN3CA,再保险表达式是通过脱甲基代理5-aza-2-deoxycytidine治疗。总之,这些数据显示,4杆是相关的肿瘤抑制或基因在人类子宫内膜carcino基因sis。

4杆是一个肿瘤抑制或蛋白质与pro-apoptotic功能。Epi基因抽搐4杆的沉默是在不同的肿瘤和4杆基因敲除小鼠各组织自发肿瘤发展。内源性4杆是至关重要的细胞不同的凋亡敏感的刺激,而异位表达式4杆可以选择性地诱导细胞凋亡癌症细胞。的癌症特殊pro-apoptotic集中行动4杆驻留在其位于囊域。本文强调4杆/囊的作用在细胞凋亡和肿瘤的耐药性。囊转基因小鼠显示正常发育和寿命,而且,最重要的是,对自发的,以及onco基因全身的,原地肿瘤。肿瘤耐药表型和察觉囊体内毒性显示囊领域拥有巨大的治疗潜力。

前列腺细胞凋亡response-4(4杆)是一种proapoptotic蛋白与细胞内细胞质和核函数。意外,我们注意到4杆蛋白质自发分泌正常癌症细胞培养,通过4杆有抗性的转基因小鼠自发肿瘤。短期暴露于内质网(ER)压力代理进一步增加细胞分泌的4杆brefeldin敏感通路。分泌发生独立的半胱天冬酶活化和细胞凋亡。有趣的是,细胞外的4杆由绑定到应激反应蛋白诱导细胞凋亡,glucose-regulated蛋白- 78 (GRP78),在表面的表达癌症细胞。细胞外4杆之间的相互作用和细胞表面GRP78通过ER应激导致细胞凋亡和激活FADD的/ caspase-8 / caspase-3通路。此外,细胞凋亡诱导的小道,也对癌症特异性的影响,依赖于细胞外的4杆通过细胞表面GRP78信号。因此,4杆激活一个外在通路涉及细胞表面GRP78受体诱导的细胞凋亡。

背景:前列腺细胞凋亡反应(4杆)基因编码一个proapoptotic蛋白选择性地发生凋亡癌症不同的凋亡刺激后细胞。4杆表达式及其协会与其他生物标记没有被发表在乳房上癌症。本研究的目的是确定4杆表达式在乳房癌症样品及其协会与其他生物标记和临床因素(t台、年龄、节点状态)。方法:石蜡包埋部分乳房的样本癌症通过免疫组织化学分析进行评估以确定4杆,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR) c-erbB2, Ki67, p53、bcl - 2表达式。4杆之间的关系和其他生物标记物是由多变量分析和临床因素。结果:百分之三十五(n = 21)的样本4杆积极和64.4% (n = 38)是负的。激素状态ER阳性(n = 38) 64%, 35% ER阴性(n = 21)和40.7% PgR积极(n = 24), 59.3% PgR - (n = 35)。绝大多数(90%)的样品呈现明显的细胞质本地化和一小部分(10%)是细胞质和核。单变量分析表明4杆表达式有很大的逆协会(p = 0.04)只有吗表达式PgR而不是与其他变量的分析。正常乳腺组织分析是负4杆疣状。结论:我们的研究结果表明,在乳腺癌癌症,4杆起着相似的肿瘤抑制或基因在子宫内膜癌。

RASSF2是小说proapoptotic k - ras基因的效应。抑制RASSF2表达式增强了k - ras基因改变的影响,epi基因抽搐失活突变Ras-containing RASSF2经常检测的主要肿瘤。因此,RASSF2意味着肿瘤抑制或的失活促进转换从Ras切断凋亡反应。的作用机制RASSF2尚不清楚。在这里,我们表明,RASSF2形式直接与前列腺细胞凋亡内源性复杂反应蛋白4(4杆)肿瘤抑制或。这种交互是由k - 4杆完全凋亡的影响是至关重要的。RASSF2主要是核内蛋白,穿梭于4杆从细胞质到原子核对它的功能至关重要。我们表明,RASSF2调节核易位4杆的前列腺肿瘤细胞,提供其生物效应的机制。因此,我们首先确定肿瘤抑制或信号通路来自RASSF2,我们确定一个小说RASSF蛋白质的作用模式,我们提供了一个解释的非常高的频率RASSF2失活我们发现原发性前列腺肿瘤。

大量的实验证据表明PAWR基因(PKC凋亡WT1调节器;也叫4杆,前列腺细胞凋亡response-4)是一个核心球员癌症细胞生存和一个潜在的目标癌症选择有针对性的治疗。然而,对4杆在乳房的作用癌症。我们调查了可能的4杆的作用表达式在乳房癌症。包含IHC结果组织微阵列包含1161个乳腺肿瘤样本显示,57%(571/995)的可分析的病例- 4杆核染色。核4杆下调的蛋白质表达式预测乳腺癌的预后不良癌症病人(操作系统;生存率较,P = 0.041)。4杆下调也与贫困群体的生存腔的一个亚型乳腺癌患者癌症(P = 0.028)。此外,在这个大的乳房癌症病人,我们表明,ERBB2 / HER2, EGFR和pAKT蛋白质表达式是显著相关的无病生存期和总生存期较短,但her2阳性的预后是更糟,EGFR-positive或pAKT-positive乳房吗癌症肿瘤患者负核4杆表达式。此外,使用三维(3 d)细胞培养我们提供的初步结果显示,4杆高度表达MCF10A细胞内腺泡结构,表明4杆腔腺泡的形成可能有作用。综上所述,我们的研究结果提供第一次证明4杆可能在乳腺大闪蝶的过程中的作用基因sis和它的功能失活与肿瘤有关积极的表型和可能代表一个额外的预后和预测乳腺癌的标志癌症。

的肿瘤抑制或WT1压制和激活转录。损失和/或失衡的双重WT1的转录活动可能导致肿瘤。在这项研究中,我们确定了4杆(前列腺细胞凋亡反应)作为WT1-interacting蛋白质本身作为一个转录抑制因子。4杆包含一个假定的亮氨酸拉链域和专门调节前列腺细胞的细胞凋亡(s . f .销售d·伍德Jr . s . s . Joshi-Barve s Muthukkumar r . j .雅各s a·克里斯特s .汉弗莱斯和v . m . Rangnekar细胞生长不同。5:457 - 466,1994)。4杆的亮氨酸重复域显示与WT1的锌指DNA结合域。Immunoprecipitation-Western污点(免疫印迹)分析证明体内WT1-par-4交互。4杆是广泛表达,蛋白质在细胞核和细胞质中被发现。WT1 4杆抑制转录激活的功能,但不是由EGR1相关蛋白质。WT1-mediated转录抑制依赖域WT1的4杆,调节其物理协会。此外,4杆增强WT1-mediated镇压,可能造成额外的镇压域。 Consistent with these results, par-4 functioned as a transcriptional repressor when brought to a promoter via a heterologous DNA binding domain. Significantly, par-4, but not a mutant unable to interact with WT1, rescued growth抑制离子WT1所致。因此,我们发现了一种新颖的抑制因子,调节转录以及经济增长抑制离子WT1的函数。