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PTEN

12月10 q23del |商务| CWS1 | | GLM2 | MHAM | MMAC1 | PTEN1 | TEP1,磷酸酶和tensin同系物;PTEN;磷酸酶和tensin同族体

MMAC1磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上线粒体PTENalpha | |线粒体蛋白质磷酸酶和tensinα1 | |突变在多个先进的癌症蛋白质磷酸酶和tensin-like |磷脂酰肌醇3、4,5-trisphosphate 3 -

10 q23.3

蛋白质编码

细胞突变年代LKB1和PTEN肿瘤抑制或基因年代下的表型相关Peutz-Jeghers综合征(睡衣)和Cowden病(CD),分别。分析可能的发展PTEN和LKB1的角色,我们学习了他们的信使rna表达式老鼠胚胎发育期间(e7 - 17.5)通过原位杂交。无处不在的表达式两种基因在早期阶段(E7-11)变得更加限制后胚胎发育(E15-19) LKB1和PTEN显示突出的重叠表达式如胃肠道和肺部。相比之下,LKB1是选择性地在睾丸的高水平表达和PTEN在潜在皮肤上皮和间质显著表达。这些结果表明,LKB1基本上和PTEN显示重叠表达式在胚胎发育的模式。此外,高表达式这些基因年代在受影响的组织和器官在睡衣和CD患者和PTEN + / -老鼠。

PTEN是最近确定的肿瘤抑制或各种各样的灭活癌症胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌等。它包含一个伴磷酸酶域和充当磷脂酰肌醇3、4,5-trisphosphate磷酸酶得罪磷脂酰肌醇的活动3-OH激酶。PTEN还包含一个羧基末端域,我们解决这个地区的作用,类似于伴磷酸酶领域,是许多人追求的目标突变年代中确定肿瘤。表达式的羧基末端PTEN-deficient胶质母细胞瘤细胞突变体允许anchorage-independent细胞的增长,否则抑制由野生型PTEN ed。这些突变体在细胞的稳定性降低,因为快速退化。虽然羧基末端区域包含监管害虫序列和PDZ-binding图案,这些特定元素是可有可无的肿瘤-抑制或函数。羧基末端点的研究突变年代影响PTEN的稳定显示,这些都是位于强烈beta-strands预测。令人惊讶的是,这些突变体的磷酸酶活性的影响与破坏的程度相关的结构元素。我们得出这样的结论:羧基末端区是必不可少的调节PTEN稳定性和酶活性突变年代在这个区域负责肿瘤的降级抑制或表型。我们还提出,分子构象的变化引起的突变年代构成PTEN失活的机制。

PTEN的肿瘤抑制或多样化的人类变异癌症年代和遗传癌症倾向综合症。PTEN是一个可以同时作用于多肽的磷酸酶和磷酸肌醇底物在体外。PTEN结构揭示了磷酸酶域类似于蛋白质磷酸酶但有增大的活性部位对磷酸肌醇衬底的住宿很重要。结构还披露,PTEN C2域。PTEN C2域结合磷脂膜体外,和突变基本的残留物可以调解这降低了pten膜亲和力和它的能力抑制胶质母细胞瘤肿瘤细胞的生长。磷酸酶和C2域关联在一个广泛的接口,这表明C2域为膜的催化域有效位置。

PTEN / MMAC磷酸酶,在多种人类肿瘤突变。PTEN / MMAC脱去磷酸3-phosphorylated磷脂酰肌醇磷酸盐,激活一种蛋白激酶/蛋白激酶B (PKB)激酶活性。AKT / PKB参与细胞凋亡的抑制作用,与细胞系和肿瘤突变的PTEN / MMAC显示增加一种蛋白激酶/ PKB激酶活性和抗细胞凋亡。PTEN / MMAC包含PDZ domain-binding网站,我们这里显示膜相关的磷酸酶结合PDZ域鸟苷激酶与反向定位(东方三博士)3、小说倒膜相关鸟苷激酶所在上皮细胞紧密连接。重要的是,MAGI3和PTEN / MMAC配合调节AKT / PKB的激酶活性。这些数据表明,MAGI3允许并列PTEN / MMAC磷脂信号通路参与细胞的生存。

PTEN是一个肿瘤抑制或基因突变在人类癌症年代。尽管许多突变目标磷酸酶域,其他人创建一个截断蛋白质缺乏c端PDZ-binding图案或超出PDZ-binding图案。使用酵母2台混合动力系统,我们隔离膜相关鸟苷激酶家族蛋白质与多个PDZ域[AIP-1 (atrophin相互作用蛋白1),改名为MAGI-2(膜相关的鸟苷激酶inverted-2)]。MAGI-2包含八个潜在的领域和蛋白质间交互作用是局部上皮细胞紧密连接的膜。PTEN结合MAGI-2通过之间的交互PDZ-binding主题MAGI-2 PTEN和第二PDZ域。MAGI-2提高PTEN的能力抑制一种蛋白激酶激活。此外,某些PTEN突变体稳定性降低,恢复通过添加最小PDZ-binding主题回到截短蛋白。我们建议MAGI-2提高效率的PTEN信号通过组装multiprotein复杂的细胞膜。

最近发现——假定的肿瘤抑制或基因、PTEN 10 q23处被描述为突变或纯合子地删除在许多不同的人类肿瘤。确定这个PTEN的纯合缺失的角色基因在口腔鳞状细胞癌(OSCC),我们筛选两个细胞系来源于后者组织和28 OSCC患者的肿瘤样本,使用微分显示聚合酶链反应(PCR)系统,直接DNA测序方法。所有的9个外显子的PTEN可成功放大利用肿瘤组织和细胞株DNA使用这个系统。DNA测序证实了PCR程序的准确性。然而,没有一个样本,从癌症组织或细胞系,表现出PTEN的纯合缺失。这些数据表明,PTEN的纯合缺失基因不太可能OSCCs的一个特性。

心脏肥大是一个复杂的过程,涉及很多的协调行动基因年代。在高吞吐量的屏幕设计积极的识别转录翻译在心脏肥大,我们确定一个数量基因年代建立链接肥大,包括编码Sp3, c-Jun,膜联蛋白II,组织蛋白酶B,和HB-EGF,从而显示了基因、屏幕的效用。关注候选人记录以前没有与肥大,我们发现的蛋白质含量肿瘤抑制或PTEN(磷酸酶和tensin同系物10号染色体上)增加没有信使RNA水平增加。PTEN的增加表达式通过重组腺病毒主要在培养的新生大鼠心肌细胞引起心肌细胞凋亡就是明证caspase-3活动增加和裂解聚DP-ribose聚合酶。表达式PTEN也能够阻止生长因子信号通过磷脂酰肌醇3、4,5-triphosphate通路。令人惊讶的是,表达式催化地不活跃的PTEN突变导致心肌细胞肥大,与蛋白质合成增加,细胞表面积,心房利钠因子表达式。这个肥大是伴随着一种蛋白激酶活性的增加和提高细胞生存能力的文化。

PTEN的基因编码一个负调节的磷脂酰肌醇脂质磷酸酶3-kinase通路和灭活在各种恶性肿瘤。高水平的杂合性丢失观察到10包含人类PTEN q23.3地区基因在前列腺癌癌症和其他人类恶性肿瘤,但显示的biallelic PTEN的失活基因通过突变或纯合子缺失的速率明显低于杂合性丢失。转基因小鼠前列腺的腺癌模型是前列腺癌的特征的动物模型癌症。分析前列腺癌症进展在转基因小鼠前列腺的腺癌Pten小鼠(+ / -)杂合的老鼠,加上对Pten的分析基因和蛋白质在生成的肿瘤,表明haploinsufficiency Pten基因促进前列腺癌的进展癌症在这个模型中系统。这个观察提供了一个可能的解释的不调和10 q23处杂合性丢失和biallelic PTEN失活在前列腺癌癌症和许多人类恶性肿瘤。

控制神经干细胞增殖的机制知之甚少。在这里,我们表明,PTEN肿瘤抑制或起着重要的作用在调节神经干细胞/祖细胞在体内和体外。老鼠缺乏PTEN展出扩大,histoarchitecturally异常的大脑,这导致增加细胞增殖,减少细胞死亡,并扩大细胞的大小。Neurosphere文化显示出更大的扩散能力tripotent Pten - / -中枢神经系统干细胞/祖细胞,可以认为,至少在某种程度上,一个细胞周期缩短。然而,细胞命运的祖细胞在很大程度上不受干扰的承诺。我们的研究结果表明,PTEN负调节神经干细胞增殖。

以前的突变艾尔分析BRCA基因突变在零星的卵巢癌症发生在香港的中国患者发现六个生殖系BRCA1突变年代和生殖系BRCA2之一突变,其中六个是小说(邱et al ., 2000)。BRCA知识基因突变在中国人口相对不足。在这项研究中,我们关注是否有这些突变年代可能是复发性在我们的中国人口,利用档案石蜡包埋组织。一系列连续的214个卵巢癌症情况下,一半的中国南方起源来自香港而另一半来自北京的中国北方起源被用于这项研究。我们确定了一个进一步的小说突变1081 delg BRCA1。这是发现发生在两个不相关的人共享单体型等位型分析显示,从而展示奠基者效应。另外两个复发突变年代也发现,2371 - 2372 deltg突变在BRCA1和3337 c > T突变在BRCA2循环分别在两个和三个不相关的人,给一个总体患病率4.7%的BRCA复发突变在卵巢癌症中国南方人口。最重要的是,我们所有的复发突变航空公司被确定从香港从中国南部的病人等突变年代缺席在中国北方的样本。我们的研究结果表明可能的异性基因密度的BRCA基因型之间的北部和南部中国。创始人的身份突变和两个复发突变此外,对乳癌和卵巢癌筛查策略有重要意义癌症在中国南部的祖先起源的人现在都分散在世界各地。

突变PTEN的年代肿瘤抑制或基因位于染色体10,编码一个蛋白质酪氨酸和lipid-phosphatase,各种人类中十分普遍癌症年代,包括胶质母细胞瘤。尽管广泛的PTEN表征突变年代的人癌症年代和相对良好的理解分子PTEN的角色在细胞的控制过程中,对PTEN监管模式。理解的规定表达式的肿瘤抑制或基因PTEN,我们从人类的BAC克隆分离出2212个基点片段46 b12 DNA。3月底这个片段是从-745年的不是我网站相对于第一个翻译密码子ATG(+ 1)和结束在萨尔我网站的-2957 5。使用经典5种族和底漆扩展技术,九开始观察网站在-817年和-984年之间ATG开始网站的上游。我们位于一个137个基点片段(-958/-821)的最小启动子区域使用启动子缺失和荧光素酶检测。704个基点片段(-33/-737)下游的2212个基点片段也是克隆。的荧光素酶检测,数据表明,该地区拥有没有启动子功能。有趣的是,p53绑定序列位于599个基点的片段(-1344/-745),尽管p53表达式对PTEN的影响最小,证明其在PTEN无关紧要的角色基因表达式。

使用rt - pcr(反向transcriptase-polymerase连锁反应),北部污点分析和免疫印迹分析,七个原发性脑淋巴瘤MMACI状态的检查肿瘤抑制或基因。核苷酸分析rt - pcr克隆MMAC1编码序列中并没有发现异常。尽管北部污点病例中显示变化的信号强度MMAC1信使rna,蛋白质印迹显示不同MMAC1蛋白质乐队在所有情况下,建议实际MMAC1表达式年代是相似的。在免疫印迹分析磷酸化Akt (p-Akt),由PI3K (phosphoinositide-3激酶)监管的积极和消极MMAC1,所有的淋巴瘤透露Akt乐队但不是p-Akt乐队,这表明MMAC1磷酸酶活性维持在每种情况下。这些发现表明,MMAC1基因是正常的编码序列,基因表达式淋巴瘤和磷酸酶活动。因此,与p16、p15肿瘤抑制或基因年代,经常删除和灭活脑淋巴瘤和代表系统淋巴瘤的鲜明对比,MMAC1不得在carcino发挥重要的作用基因姐姐在这个肿瘤,如系统性。

的肿瘤抑制或PTEN调节细胞的迁移、生长和生存的3 -磷酸磷酸肌醇。暴露的纯化细胞PTEN或H (2) O(2)导致PTEN的失活时间——和H (2) O(2)浓度的方式。各种半胱氨酸突变体的分析,包括胰蛋白酶的肽的质谱分析,表明,基本半胱氨酸残(124)PTEN活性部位的具体形式与半胱氨酸二硫化(71)在氧化H (2) O (2)。减少H (2) O(2)氧化细胞中PTEN似乎主要由硫氧还蛋白介导的。因此,硫氧还蛋白比glutaredoxin更有效率,谷胱甘肽或14-kDa thioredoxin-like蛋白对体外氧化PTEN的减少。硫氧还蛋白co-immunoprecipitated PTEN与细胞溶解产物;和细胞孵化2,4-dinitro-1-chlorobenzene(硫氧还蛋白还原酶抑制剂)延迟氧化PTEN的减少,而孵化与buthioninesulfoximine(谷胱甘肽的生物合成抑制剂)没有。这些结果表明,PTEN的可逆失活H (2) O(2)可能是重要的积累3-phosphorylated磷酸肌醇,不受控制基因配给的H (2) O(2)与某些病理条件可能导致细胞增殖通过抑制PTEN功能。

的肿瘤抑制或基因MMAC / PTEN,磷酸酶C2, PDZ-binding域以及潜在的监管网站通过磷酸化,包括酪氨酸磷酸化,这可能导致其调节细胞生长和生存的能力。几个明显的和重要的主题被发现在MMAC / PTEN、包括最值得注意的是,酪氨酸磷酸酶的催化域(IHCxxGxxRS / T)和一些潜在的酪氨酸磷酸化位点。检查的功能意义的酪氨酸磷酸化MMAC / PTEN、逆转录病毒结构基因评价与突变在两个假定的酪氨酸磷酸化位点(Y240A / Y240F和Y315A / Y315F)。稳定的表达式野生型MMAC / PTEN在人类神经胶质瘤U251细胞(通常不会产生功能MMAC / PTEN基因产品)导致显著减少裸体小鼠的肿瘤生长,生长速率下降,饱和密度,和体外集落形成,以及脱磷酸作用D3-phosphorylated磷脂酰肌醇(PtdIns)体外。突变1美元或Y315丙氨酸和苯丙氨酸废除MMAC / PTEN的能力改变增长率,饱和密度,并在体外集落形成。MMAC / PTEN的能力限制在裸鼠肿瘤生长明显减少但不能废除突变1美元或Y315丙氨酸。因此,美元和Y315所需MMAC / PTEN减少肿瘤生长在体外和体内。与野生型相比MMAC / PTEN突变MMAC / PTEN包含Y240A或Y315A无法脱去磷酸D3-phosphorylated PtdIns体外。因此,Y240A和Y315A参与的能力MMAC / PTEN脱去磷酸PtdIns和调节体外和体内肿瘤细胞生长。

的肿瘤抑制或基因PTEN(磷酸酶和tensin同系物从染色体10)删除编码双特定蛋白质和磷脂磷酸酶影响细胞增殖、凋亡、迁移。在我们的研究中,我们研究了蛋白质表达式PTEN的肾carcino基因sis。PTEN蛋白水平检测42例透明细胞肾细胞癌(ccRCC)和嗜酸性以及相应的正常肾组织相同的病人使用免疫印迹分析。细胞免疫组织化学定位进行了分析。PTEN是所有调查正常肾组织中高度表达的标本。免疫组织化学分析显示一个几乎完全染色的近端tubulus上皮细胞前体细胞的ccRCC。在近端tubulus细胞PTEN膜主要展出疣状模式。在ccRCCs PTEN表达式明显降低,与正常组织相比平均不到10%就是明证免疫印迹分析(p < 0.001)。减少的程度在高分化癌(G1)相似,在分化(G2-G4)癌。这些观察复制了免疫组织化学研究,揭示膜主要特点的损失在ccRCC疣状模式。与PTEN阳性tubulus上皮细胞近端,远端tubulus上皮细胞的前体细胞良性嗜酸性,只有非常微弱的PTEN展出表达式。与远端tubulus上皮细胞相比,PTEN的差别没有对这些嗜酸性。我们得出这样的结论:PTEN表达式和PTEN在早期肾细胞carcino膜定位丢失基因姐姐,因此可能有价值的碾压混凝土肿瘤标志物。

PTEN的肿瘤抑制或磷酸酶直接抵消磷脂酰肌醇的多个功能3-kinase通过删除从D3磷酸肌醇磷脂的位置。像许多淋巴瘤和白血病,Jurkat T细胞系缺乏PTEN蛋白由于框移突变s等位基因PTEN和因此幸存在长期的细胞培养。我们报告PTEN引入到Jurkat高度磷酸化丝氨酸380和385的C终点站,尤其是前者。磷酸盐在Ser(380)也发现PTEN在untransformed人类T细胞。治疗D3-phospholipids在细胞水平的降低导致减少了PTEN的磷酸化和加速退化。相比之下,表达式不活跃的PTEN-C124G或有限公司表达式结构上的活性蛋白激酶B导致增加PTEN的磷酸化和缓慢退化。这些结果表明,PTEN通常受到反馈机制的监管D3-phosphoinositides旨在维持稳态水平,这是至关重要的生存和激活T细胞。

在这项研究中,我们描述的功能肿瘤抑制或基因PTEN在Jurkat T细胞。我们建立了稳定的Jurkat T细胞克隆,诱导表达野生型或phosphatase-inactive PTEN。我们在这里展示,PTEN强有力地抑制了增长和减少Jurkat细胞的大小。的增长,抑制ive的PTEN与诱导凋亡细胞死亡的能力很少或根本没有对细胞周期的影响。PTEN也呈现Jurkat细胞更容易受到各种刺激引起的细胞凋亡。此外,PTEN表达式导致3-phosphorylated磷脂水平降低,从而改变了活动和Akt的本地化。最后,公司表达式PTEN引起的持续活跃Akt逆转的影响。总之,我们的研究结果表明,PTEN抑制es细胞生长,促进细胞凋亡,减少细胞大小的负调节磷酸肌醇3-kinase / Akt通路在Jurkat T细胞。

前列腺癌癌症礼物的广谱生物行为,从作为一个懒洋洋的,偶然发现一个积极侵袭性和转移性疾病。一种改进的理解事件参与前列腺癌癌症发展是至关重要的诊断和分期,以及新疗法的发展。肿瘤恶化,尤其是在积极和恶性肿瘤,与诱导的血管生成有关,基因借开关。在前列腺癌癌症,其中一个最强大的angio刺激器基因sis是血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF能诱导转录缺氧通过PI3激酶的活化通路和低氧诱导因子α。MMAC / PTEN(从今以后称为PTEN)是最近发现肿瘤抑制或基因驻留在10号染色体q23处,经常灭活在一个广泛的人类肿瘤,包括先进的前列腺癌症。本研究的目的是确定是否PTEN抑制angio基因sis通过调节VEGF的活动。我们的研究结果表明,PTEN的恢复基因成人类前列腺曲泽和LNCaP细胞VEGF的分泌减少,伴随着各种生物活动,包括抑制内皮细胞生长和迁移。PTEN表达式也抑制VEGF mRNA水平,通过rt - pcr检测分析。伴随的VEGF降低表达式是在PTEN-expressing细胞VEGF促进活动的减少。我们的研究表明,PTEN调节angio基因sis通过调节VEGF表达式。

生殖系突变肿瘤- - - - - - s抑制或基因PTEN (MMAC1 TEP1)中发现Cowden综合症,易诱发错构瘤,乳房癌症trichilemmomas,甲状腺滤泡上皮细胞的肿瘤。PTEN也被发现是不良删除,突变和/或沉默在各种零星发生癌症如胶质母细胞瘤,乳腺癌症、肾癌症、恶性黑色素瘤、子宫内膜癌症。PTEN蛋白的损失或减少表达式以及不恰当的亚细胞划分在non-medullary甲状腺癌症年代。然而,尽管PTEN位点的等位基因损失10 q23.3经常见,这不是加上突变PTEN的年代基因。方法进一步PTEN沉默背后的频率和机制,我们筛选的87零星的甲状腺肿瘤PTEN mRNA表达式,包括14个未分化癌,37滤泡癌,21非典型腺瘤,普通腺瘤和15。PTEN mRNA的完全丧失表达式很明显在六个肿瘤,包括四个未分化癌,一个广泛浸润性癌,一个普通的腺瘤。的转录沉默PTEN与未分化亚型相关显著,表明carcino PTEN参与基因sis高度恶性的或晚期甲状腺癌症年代,而这一特定机制似乎是次要的分化甲状腺滤泡性肿瘤。没有观察之间的协会表达式,杂合性丢失突变地位的33例这些参数比较。这表明PTEN沉默是各种各样的epi的结果基因抽搐和/或结构沉默机制而不是结构的结果biallelic古典类型的失活。此外,高速率的改变10 q23处地区可能表示无比的存在——未知的肿瘤抑制或基因一个重要的角色在甲状腺肿瘤的发展。

一本小说肿瘤抑制或基因PTEN / MMAC1位于染色体带10 q23.3,编码403个氨基酸,dual-specificity蛋白质磷酸酶。的缺陷基因负责一些先进的发展吗癌症年代。灭活的改变,包括突变年代和删除,PTEN / MMAC1基因已确定在几种类型的人癌症年代和癌症细胞系。澄清PTEN / MMAC1的参与基因在先进的胃carcino基因姐姐,我们检查他们的频率突变年代的主要先进胃腺癌组织。癌症标本和相应的正常组织获得手术病理证实先进的胃癌患者从60高雄医学大学医院的外科学系。PTEN / MMAC1的所有9个外显子基因放大使用聚合酶链反应和筛查突变年代单链构象多态性分析和直接测序紧随其后。中性聚丙烯酰胺凝胶电泳后,17例(28.3%)显示一个明显的电泳淌度之间的转变癌症及其配对正常组织。这些结果从直接测序表明突变年代由8例(47.1%)的错义突变,五沉默突变年代(29.4%),两个无稽之谈突变年代(11.8%),12个基点删除(5.9%),和一个突变在内含子的剪接提供6 (5.9%)。的突变在密码子45热点,66年、82年和204年在先进的胃癌症以前没有被观察到。现状分析的基础上,我们的研究涉及的突变PTEN / MMAC1的年代基因不发生显著的速度在人类先进的胃癌,但罕见集群突变网站(外显子2 - 6)也许建议PTEN / MMAC1可能导致胃carcino基因sis及其进展。

摘要目的:探讨表达式和PTEN的意义基因原发性肝细胞癌(HCC)。方法:免疫组织化学peroxidase-conjugated链霉亲和素(SP)法检测表达式PTEN的基因120例原发性肝癌及其邻近组织10例正常肝组织。之间的关系表达式的肿瘤抑制或基因PTEN和肝细胞癌的淋巴结转移的比例进行了分析。结果:结果表明,PTEN基因是表示在所有10例正常肝组织和帕拉癌症我们的肝脏组织。本地化主要在细胞质染色。表达式120例肝细胞癌PTEN的如下:12.5%是负的,17.5%是弱阳性,70%是强阳性。诊断时,33/120(27.5%)淋巴结转移。淋巴结转移出现在80% (12 15)PTEN -肝细胞癌,57.14% (12 21)PTEN弱阳性肝癌,只有10.71% (9 84)PTEN强烈积极的肝细胞癌,(P < 0.05)。因此,PTEN肿瘤抑制或基因故障似乎参与HCC的转移能力。结论:本研究表明,PTEN基因在原发性肝细胞癌删除或弱表达,这可能是相关的肿瘤基因sis。

PTEN磷酸酶是最常见的目标之一肿瘤抑制或年代的人癌症年代和细胞生长和凋亡的关键调节器。我们发现PTEN caspase-3裂解的几个目标网站,位于非结构化区域内C分子的终点站。乳沟的PTEN在TNFalpha-cell提高治疗和被磷酸化的负调控的PTEN蛋白激酶CK2的c端尾。蛋白水解PTEN片段显示减少蛋白稳定,他们的能力与PTEN交互互动支架蛋白S-SCAM / MAGI-2迷路了。有趣的是,S-SCAM / MAGI-2也是caspase-3劈裂。我们的研究结果表明,存在监管机制的蛋白质稳定性和PTEN蛋白的相互作用在细胞凋亡过程中,执行caspase-3 PTEN phosphorylation-regulated的方式。

细胞连接和细胞骨架的组装和信号复合物的下游整合蛋白是紧密联系和协调。尽管许多胞内蛋白参与这些过程,从生化和新范式基因抽搐的研究,这其中牵扯到的integrin-linked激酶(同类)及其相互作用的蛋白质,如CH-ILKBP (alpha-parvin),桩蛋白,捏在耦合整合蛋白肌动蛋白细胞骨架和信号复合物。基因抽搐研究果蝇、线虫和老鼠指向作为适配器蛋白家族的一个重要的角色在调停integrin-dependent细胞连接和细胞骨架组织。这里我们展示,使用几种不同的方法,或抑制的同类激酶活性表达式,导致细胞依附的抑制,细胞迁移,f -肌动蛋白组织和特定的细胞骨架的本地化CH-ILKBP和桩蛋白在人类细胞。我们还表明,同类的激酶活性在细胞骨架分数升高,细胞骨架内的交互与同类CH-ILKBP刺激同类活动和下游信号PKB / Akt和GSK-3。有趣的是,与同类CH-ILKBP之间的相互作用是由Pi3激酶通路,因为Pi3激酶抑制活性药理抑制剂,或肿瘤抑制或PTEN,抑制这种交互以及细胞依附和信号。这些数据表明,同类功能的激酶和适配器属性一起,Pi3 kinase-dependent的方式,调节integrin-mediated细胞依附和信号转导。

小鼠Pten的前列腺癌症本研究模型中描述概括人类疾病进展:前列腺的起始癌症前列腺上皮内瘤(PIN),其次是发展为浸润性癌,和随后的转移与动力学定义。此外,Pten零前列腺癌症年代回归雄激素消融后,他们有能力缺乏雄激素的增殖。纯合子Pten缺失所导致的分子变化的全球评估确定的关键基因年代已知人类前列腺癌相关癌症,包括那些“签名”基因年代与人类有关癌症转移。这种小鼠前列腺癌症模型提供了一个独特的工具为探索前列腺背后的分子机制癌症和开发新的靶向治疗。

本研究旨在探讨PTEN在卵巢癌的发展的作用癌症。我们进行了突变分析和确定PTEN基因表达式在组织同时从主服务器和复发癌症年代和在相应的神秘的转移。此外,p27Kip1染色目的是为了探索一个假定的功能链接。112年研究小组由肿瘤组织标本37卵巢癌症病人。表达式PTEN和p27Kip1决心通过免疫组织化学。PTEN的突变频谱是由pcr序列分析。百分之五十六的肿瘤是PTEN阳性表达式和75% p27Kip1是积极的。肿瘤细胞的标记,范围从0到90%的积极性。在55%(20/37)的病例,PTEN表达式在原发性肿瘤和在相应的先进是相一致的癌症组织,而其余部分显示相当大的变化。p27Kip1一直用16的37例(43%)。没有突变年代观察PTEN的编码区基因。观察PTEN和p27Kip1之间没有相关性表达式。我们的数据表明,表达式PTEN的,但不是p27Kip1 (PTEN功能的主要介质之一)不变期间卵巢的进展癌症。这项研究表明,卵巢癌症PTEN不发挥重要作用在疾病进展和没有参与p27Kip1的变更表达式。

PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)肿瘤抑制或基因影响多种细胞过程包括细胞生长、增殖和细胞迁移,得罪磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)。然而,PTEN的机制表达式规范还没有被广泛的研究。与PTEN相似,肿瘤坏死因子-α(tnf)影响广泛的疾病,包括炎症过程癌症作为中介的凋亡、炎症和免疫。在这项研究中,我们表明,治疗癌症细胞系PTEN与tnf减少表达式。此外,在表达式tnf下游信号的目标,核factor-kappaB (NF-kappaB)诱导激酶(尼克)和p65 NF-kappaB核因子,降低PTEN表达式,这表明TNF-alpha-induced下调的PTEN是通过tnf介导/尼克/ NF-kappaB通路。下调PTEN的尼克/ NF-kappaB PI3K / Akt激活的结果通路和增加TNF-alpha-induced PI3K / Akt刺激。重要的是,我们证明了这种效应与缺乏一种抑制剂kappaB (IkappaB) - alpha自身调节的循环。此外,这些发现表明PI3K / Akt之间的交互,通过转录调节NF-kappaB PTEN和为增加的肿瘤提供一种可能的解释基因sis系统中NF-kappaB长期激活。在这样一个肿瘤系统,这些发现表明积极的反馈循环,Akt激活NF-kappaB进一步刺激PI3K的通过下调Akt抑制剂PTEN。

我们感兴趣的说明硫酸乙酰肝素蛋白多糖之间的交互,perlecan, PTEN在调节血管平滑肌细胞(SMC)的增长。我们验证serum-stimulated DNA合成和Akt FAK磷酸化被显著降低smc overexpressing野生型PTEN。我们先前的研究显示perlecan serum-stimulated SMC增长的一个强有力的抑制剂。我们报告在目前的研究中,与镀SMC在纤连蛋白相比,serum-stimulated SMC镀上perlecan展出PTEN活动增加,降低FAK和Akt活动,和高水平的p27,符合SMC增长被捕。Adenoviral-mediated /表达式持续活跃的Akt逆转perlecan-induced SMC增长逮捕而吗啉代antisense-mediated内生PTEN的损失导致增长和增加FAK磷酸化和Akt perlecan SMC。balloon-injured鼠颈动脉组织的免疫组织化学和西方分析显示瞬时增加phosphoPTEN受伤后(不活跃),相关高血管内膜细胞复制;phosphoPTEN主要限于积极复制smc。发展中鼠主动脉,同样地,我们发现PTEN活动增加与增加perlecan沉积和SMC复制率降低。然而,大大降低检测到PTEN活动在perlecan-deficient小鼠胚胎主动脉,符合SMC增生中观察到这些动物,而E17.5杂合的控制产生丰富的大量的perlecan发育时间点。我们的数据显示PTEN是一种有效的从内部产生的抑制剂的SMC增长和PTEN活动增加介导perlecan-induced抑制离子的SMC增殖。

PTEN突变,各种各样的人癌症年代,是一种双特异性蛋白磷酸酶和也拥有D3-phosphoinositide磷酸酶活动磷脂酰肌醇3、4,5-tris-phosphate (PIP(3))、磷脂酰肌醇的产物3-kinase。这个脉冲(3)PTEN有助于其磷酸酶活动肿瘤抑制或函数一种蛋白激酶激酶的抑制,皮普的直接目标(3)。我们最近发现,一种蛋白激酶调节PDGF-induced在系膜细胞DNA合成。在这项研究中,我们证明表达式PTEN的系膜细胞抑制PDGF-induced Akt激活导致PDGF-induced DNA合成减少。作为一个潜在的机制,我们表明,PTEN抑制PDGF-induced蛋白质酪氨酸磷酸化和伴随的去磷酸化酪氨酸磷酸化激活PDGF受体的失活。重组以及immunopurified PTEN脱去磷酸autophosphorylated PDGF受体体外。表达式磷酸酶缺陷突变的PTEN不脱去磷酸PDGF-induced酪氨酸磷酸化PDGF受体。而其表达式增加PDGF受体的酪氨酸磷酸化。此外,表达式PTEN的减毒PDGF-induced包括磷脂酰肌醇信号转导3-kinase和Erk1/2 MAPK的活动。我们的数据提供了第一个证据,PTEN在物理上与血小板源生长因子(PDGF)受体和PDGF受体使其分离。最后,我们表明,PTEN的C2和尾巴域绑定PDGF受体。这些数据表明PTEN功能,它作为小说的一个方面的效应PDGF受体功能和负调节PDGF受体激活。

PTEN是一个肿瘤抑制或蛋白质,脱去磷酸磷脂酰肌醇3、4、5联结和对抗phosphatidylinositol-3激酶信号通路。这里显示,PTEN也可以抑制细胞迁移通过其C2域,独立于它的脂质磷酸酶活性。这个活动取决于PTEN和去磷酸化的蛋白磷酸酶活动在一个单一的残渣,苏氨酸(383)。PTEN的能力来控制细胞迁移通过其C2域可能是它的一个重要特征肿瘤抑制或活动。

神经元分化PC12细胞的机制还没有完全理解。在这里,我们报告的肿瘤抑制或PTEN对分化的影响几个有深远的影响通路参与神经生长因子(神经生长因子)信号。当在PC12细胞中过表达,PTEN(磷酸酶和tensin同系物删除10号染色体上)阻塞神经突神经生长因子诱导的产物。此外,这些细胞没能证明瞬态对神经生长因子促有丝分裂的反应,以及随后的增长被逮捕。符合这些观察是发现PTEN显著抑制NGF-mediated活化增殖作用的蛋白激酶激酶(MEK) /增殖蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3-kinase PI3K / AKT信号通路年代,这些过程的关键。而探索PTEN对神经生长因子信号影响的可能机制,我们发现大幅下调的高亲和性(TrkA)和低亲和力(我)神经生长因子受体PTEN-overexpressing克隆。随后的微阵列分析几个独立的克隆分离显示大量的神经元基因受到PTEN的影响。所有的这些变化被定量PCR验证。特别感兴趣的是基因多巴胺合成的关键酶通路,为不同的神经递质受体特异性神经元细胞骨架蛋白,等等。一些,但并不是所有的影响可以通过药理抑制剂PI3K的复制和/或MAPK,表明PTEN可能会影响一些基因年代独立于这些信号机制通路年代。我们的发现可能揭示的作用肿瘤抑制或在正常大脑发育和建议之前无特征在neuron-like细胞PTEN的作用机制。

滑膜肉瘤(SS)始终显示特征染色体易位,t (X; 18)(赛;q11),这通常会导致2嵌合融合转录本的形成,SYT-SSX1 -SSX2。多机构研究回顾最近的一项研究显示,SYT-SSX融合类型成为唯一独立例SS的整体存活率的重要因素。本研究的目的;我),探讨PTEN的频率基因变更、ii),评估是否突变在不同的地位肿瘤抑制或基因s (次数)负责临床和组织学异性基因密度在党卫军。49例SS检测PTEN的存在基因突变聚合酶链反应-单链构象多态性DNA直接测序紧随其后。获得的数据与之前报道的相结合次数突变年代如p53、腺瘤息肉病杆菌和钙粘蛋白基因年代。后续可供44个病人,根据执行和生存分析突变这些状态次数。PTEN突变年代中发现7例(14.3%),所有的这些都是单相的肿瘤。超过一半的突变年代发现位于外显子9,这已被证明在PTEN功能发挥更重要作用,和PTEN突变不与患者预后有关。突变在这些次数除了保持沉默突变在20年代的49例(40.8%),虽然突变地位次数没有与SS患者的总体生存率相关。二次吗基因抽搐改变这些次数似乎不那么重要对SS患者预后的影响。

carcino的多步骤过程基因sis意味着多个分子缺陷的积累。蚀变的肿瘤抑制或和转移抑制或基因s是重要的步骤。越来越多的实验证据表明,减少表达式肿瘤转移/抑制或基因年代和基因产品涉及多种人类恶性肿瘤的进展。在目前的研究中,我们将分析扩展到肺非小细胞癌(NSCLC)。的表达式和预后的意义肿瘤抑制或基因PTEN和转移抑制或基因年代nm23-H1 KAI-1是评估在非小细胞肺癌。免疫组织化学染色进行formalin-fixed,石蜡包埋组织51从53支气管腺癌和鳞状细胞癌对PTEN使用单克隆抗体,nm23H-1, KAI-1蛋白质。免疫组织化学结果与肿瘤相关阶段,年级,淋巴结积极性,转移,患者生存。重要的合作表达式PTEN、nm23-H1 KAI-1在非小细胞肺癌(P <观察。001年.002)。免疫组织化学的表达式这些蛋白质在阶段1和2相比更高阶段3和4 (P =。04 PTEN和KAI-1 P =。039年nm23-H1)。当所有阶段被认为是在一起,PTEN的免疫反应性损失,nm23-H1 KAI-1被发现在先进NCSCLs (P =。015年PTEN、P =。001年KAI-1, P =。004 nm23-H1)暗示co-downregulation这些蛋白质在肿瘤恶化的过程。多变量分析,负染法PTEN (P = .014), KAI-1 (P = .034),和nm23-H1 nm23-H1协会(一个趋势达到意义P =。08)附近与疾病相关死亡。阳性淋巴结状态与消极的疣状有关PTEN (P = .007),但没有观察到nm23-H1和KAI-1相关性。的损失表达式与远处转移(P =。006年PTEN、P =。002年nm23H1, P =。001年KAI-1)。在多变量分析,co-downregulation PTEN (P = .009), KAI-1 (P = .02点),和nm23-H1 (P = .011)独立预测缩短生存在非小细胞肺癌。尽管非小细胞肺癌表现出强烈的合作表达式PTEN、nm23-H1 KAI-1,失去这些蛋白质较高的肿瘤。Co-downregulation的PTEN、KAI-1 nm23-H1显著与远处转移和预测缩短生存。我们的研究支持了这些角色肿瘤抑制或和转移抑制或基因在非小细胞肺癌的进化和发展。

PTEN的缺陷(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)肿瘤抑制或基因在许多人类发现了吗癌症包括乳腺癌和前列腺癌。在这里,我们表明,PTEN抑制es雄激素受体(AR)通过phosphatidylinositol-3-OH激酶/ Akt-independent活动通路通过早期前列腺癌癌症LNCaP细胞。我们提供的直接联系PTEN和雄激素/ AR直接与PTEN信号通过展示基于“增大化现实”技术。PTEN和AR抑制AR核之间的交互易位和促进AR蛋白降解,导致的抑制离子的AR transactivation和诱导细胞凋亡。最低交互肽在AR氨基酸(483 - 651)扰乱PTEN的基于“增大化现实”技术的交互,降低了对AR transactivation PTEN的影响和细胞凋亡。基因抽搐的方法使用PTEN-null小鼠胚胎成纤维细胞(mef)进一步证明,基于“增大化现实”技术表达式和AR活性更高PTEN-null mef比野生型mef和引入PTEN PTEN-null mef大大降低AR蛋白水平和基于“增大化现实”技术的活动。有趣的是,我们还发现,PTEN可能抑制基于“增大化现实”技术通过phosphatidylinositol-3-OH激酶/ Akt-dependent活动通路在通道LNCaP细胞数量越高,因为恢复Akt活动块PTEN在AR活性的影响。这些对比PTEN对AR活动在同一个前列腺的影响癌症与不同的通道数据表明,PTEN细胞系,通过不同的机制,不同调节AR在不同阶段的前列腺癌症年代。

PI-3激酶通路是人类的一个主要驱动力癌症。一个常见的方式刺激PI-3激酶通路发生通过PTEN的失活肿瘤抑制或。PTEN失活的机制包括突变,epi基因抽搐沉默和翻译修饰。提高洞察PTEN的监管是导致丰富的理解PTEN和PI-3激酶的贡献通路人类肿瘤。理解PI-3激酶信号在肿瘤的病理改善的知识癌症病因,并提供新的治疗目标。

研究化学预防大肠癌癌症有基因额定增加兴趣。非甾体抗炎药chemopreventive行动所涉及的机制还没有完全阐明。在这项研究中,我们在人类结肠癌检查癌症细胞的影响吲哚美辛和ns - 398(临床前选择性cox - 2抑制剂)表达式96年基因EGF / PDGF的信号通路年代必不可少的细胞增殖、迁移和生存。我们发现吲哚美辛和ns - 398治疗显著调节表达式的肿瘤抑制或基因PTEN、MAP激酶phosphatase-3 MKP-3,和蛋白质酪氨酸磷酸酶,SHP2。此外,ns - 398治疗增加了表达式凋亡的基因比如恶劣,STAT1和CASP3。这些结果表明,由于增加了表达式磷酸酶如PTEN和由此产生的去磷酸化的激酶,非甾体抗炎药可以负调节EGF / PDGF通路在结肠癌症(小说为非甾体抗炎药chemopreventive的行为机制。

的肿瘤抑制或PTEN在调节信号中扮演着重要的角色通路参与细胞生长和凋亡和在各种肿瘤灭活。在这项研究中,我们发现了一种蛋白质,称为PICT-1(蛋白质与羧基末端交互1),结合C末端的PTEN和调节其磷酸化和营业额。下调的PICT-1 MCF7细胞的RNA干扰提高退化PTEN与相应减少其磷酸化。PTEN c端肿瘤相关突变体,极易受蛋白质退化,失去了能力结合PICT-1及其磷酸化作用降低,表明他们的快速周转的结果绑定到PICT-1受损。我们的结果确定PICT-1 PTEN-interacting蛋白质,促进磷酸化和PTEN的稳定。这些发现表明一种新的分子机制基础PTEN的营业额,也提供了一个解释由于c端PTEN功能的丧失突变年代。

目的:检测的状态杂合性丢失(LOH)在前列腺癌和10号染色体上高档前列腺上皮内瘤(PIN)。方法:单纯的DNA来自前列腺肿瘤组织和正常组织的显微解剖。LOH 10号染色体的检测到基于PCR的微卫星多态性分析技术使用20对微卫星引物在16个样本的前列腺癌和14优质销样品。结果:在不同的位点有不同频率的LOH 10号染色体上的不同,从0到46.2%,主要位于10 q23处和q24-q25地区。7个样品的优质销LOH 10号染色体上检测到。结论:有高频LOH地区10号染色体上的前列腺癌。LOH的优质销率远远低于前列腺癌。PTEN和MXI1两个候选人肿瘤抑制或基因年代q23处10日和10 q24-q25。他们可能可能参与了前列腺癌的发生和发展。

转移的机理入手,对前列腺癌的主要并发症癌症是知之甚少。在这项研究中,我们定义的分子机制,可能导致高度侵袭性前列腺癌的潜力癌症细胞。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFRs)和alpha5beta1整合素表达的前列腺癌症由前列腺肿瘤细胞在体外和体内,和他们的表达式是提升网站比原始前列腺肿瘤骨转移。VEGF,通过与其受体的相互作用,调节胶粘剂和迁徙的属性癌症细胞。具体来说,高转移性前列腺癌癌症细胞亚系LNCaP-C4-2显示减少粘合剂,但一个增强的迁徙纤连蛋白,alpha5beta1整合素配体,其nonmetastatic相比。类似的模式也观察到当骨涎蛋白作为配体在迁移化验。增加转移性前列腺癌的迁移癌症细胞纤连蛋白和骨涎蛋白是由通过VEGFR-2 VEGF。肿瘤抑制或PTEN参与控制的VEGF / VEGFR-2刺激前列腺癌症细胞粘附和增殖。

目的:探讨杂合性丢失(LOH)和突变的肿瘤抑制或基因PTEN在胃癌症和之前的癌症我们的病变。方法:30例正常胃粘膜、先进和早期胃癌症萎缩性胃炎,肠上皮化生和PTEN LOH和非典型增生进行了分析突变PTEN的整个编码区域内基因页面通过PCR-SSCP变性凝胶电泳和PTEN突变被PCR-SSCP测序发现银染色紧随其后。结果:分别萎缩性胃炎中LOH比例为10%(3/30),肠上皮化生10%(3/30),非典型增生13.3%(4/30),早期胃癌症20%(6/30),晚期胃癌症33.3%(9/30),没有一个前癌症我们的病变和早期胃癌症显示PTEN突变年代,但10%(3/30)的晚期胃癌症年代,这都有利于LOH,显示PTEN突变。结论:PTEN的LOH基因出现在前癌症我们的病变,PTEN突变s是局限于先进的胃癌症、LOH和突变PTEN的基因胃的浸润和转移密切相关癌症。

PTEN / MMAC1 / TEP1:(以下PTEN)是一个肿瘤抑制或基因(位于10 q23处)经常突变或删除在零星的人类肿瘤。PTEN编码一个多功能磷酸酶,消极的调节细胞生长、迁移和生存通过磷脂酰肌醇3-kinase / AKT信号通路。因此,Pten + / -老鼠发展各种类型的肿瘤包括畸胎癌和畸胎瘤。我们已经调查了PTEN表达式在60活组织检查的标本的生殖细胞肿瘤(32精原细胞瘤、胚胎性癌和六个畸胎瘤22日)和22 intratubular生殖细胞瘤(ITGCN)毗邻PTEN蛋白和mRNA的肿瘤表达式。总共10个睾丸活检被用作控制。在睾丸中,PTEN是生殖细胞中大量表达而几乎缺席精原细胞瘤的56%以及86%的胚胎性癌和几乎所有的畸胎瘤。相反,ITGCN PTEN表达,表明PTEN的损失表达式不是一个早期事件在睾丸肿瘤发展。PTEN的损失表达式主要发生在RNA水平取决于细胞信使RNA原位杂交(17/22),还可能涉及一些转录后机制在剩下的25%的情况下。微卫星分析D10S551, D10S541和D10S1765生殖芽细胞肿瘤(n = 22)显示10 q23处PTEN轨迹的LOH至少36%的生殖芽细胞肿瘤(三个胚胎性癌,三个精原细胞瘤,两个畸胎瘤);一个精原细胞瘤和一个胚胎性癌(9%)提出了一种灭活突变PTEN的基因(2/22)。最后,我们证明了磷脂酰肌醇3-kinase / AKT通路由PTEN磷酸酶调节,是至关重要的在调节NT2 / D1胚胎性癌的增殖细胞,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27下游(kip1)是一个关键的目标通路。

磷酸酶和tensin同族体(PTEN)肿瘤抑制或是一种多功能蛋白在许多类型的管制癌症。到目前为止,一个全面的文档交互PTEN蛋白没有被执行。我们的研究的目的是描述的PTEN interactome使用关联下拉和串联质谱分析(MS / MS)。野生型PTEN cDNA是插入pTRC-His2向量来创建一个他的标记蛋白质,大肠杆菌中表达。溶菌产物从人类淋巴瘤细胞株用于拉化验,利用亲和nickel-agarose珠子。结合蛋白与咪唑,筛选了消化和分析一个LCQ DecaXP离子阱质谱仪。镍亲和拉效率评估了钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳和免疫印迹分析。获得的数据搜索与NCBI nr.fasta nonredundant蛋白质数据库使用SEQUEST算法和使用交互和ProteinProphet的筛选。所有实验都是在重复执行6-His-lacZ作为控制。共有79个蛋白被发现在MS / MS的野生型6-His-PTEN下拉。 We further validated a subset of the proteins present in the PTEN interactome by performing immunoprecipitation using an anti-PTEN antibody and establishing the presence of the proteins in the immunocomplex by Western blot analysis. A search of published PTEN interactions was also performed using Online Mendelian Inheritance in Man, Human Protein Reference Database, the IntAct Project database, and PubMed. This in silico analysis confirmed 42 out of 79 (53%) of the proteins identified by MS/MS. The remaining 37 proteins represent probable PTEN interactions not previously documented in public databases or reported in the literature. These results highlight the value of combining both in vitro biochemical approaches with in silico analyses for a comprehensive study of protein-protein interactions.

二甲亚砜(DMSO)分化HL60细胞成中性粒细胞等细胞。在这里,我们提供了一个证据的介入肿瘤抑制PTEN、磷脂酰肌醇的拮抗剂3-kinase (PI3K) DMSO-induced HL60细胞的分化。DMSO调节PTEN与unaffecting表达式PI3K。PTEN的upregulation DMSO导致一种蛋白激酶磷酸化的减少,PI3K的下游。的DMSO-induced upregulation NF-kappaB PTEN可能介导的激活,这是证明的堵塞DMSO-induced PTEN upregulation NF-kappaB抑制剂,吡咯烷二硫代氨基甲酸(PDTC)。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路调节细胞生存,它是由PTEN引起了肿瘤抑制或。PTEN的规定尚不清楚。一个基因互动电视屏幕的功能果蝇的突变体鉴定DJ-1抑制或PTEN功能。在哺乳动物细胞中,DJ-1下表达式结果降低了PKB的磷酸化/ Akt, DJ-1结束表达式导致hyperphosphorylation PKB / Akt,增加细胞的生存。在初级的乳房癌症样本,DJ-1表达式关联与PTEN免疫反应性和积极PKB / Akt hyperphosphorylation。在19/23原发性非小细胞肺癌样本,DJ-1表达式增加而成对非肿瘤的肺组织,积极与复发发病率相关。DJ-1因而PTEN的关键-监管机构可能是一个有用的预后的标志癌症。

脂肪酸合酶(FAS),脂肪酸生物合成的关键酶通路,已被证明是在各种类型的人癌症,因此也被认为是一个有吸引力的目标反癌症治疗。然而,的确切机制表达式FAS的基因在肿瘤细胞是不清楚。在这个报告中,我们证明了表达式的肿瘤抑制或基因PTEN与FAS显著负相关表达式在前列腺癌的情况癌症在临床,PTEN的抑制基因导致了在表达式FAS体外。我们还发现的结合表达式这两个状态基因s是一个更好的预后比标志基因一个人。此外,我们的研究结果表明,特定的FAS抑制基因siRNA导致前列腺肿瘤细胞凋亡,并抑制π3-kinase通路加强与FAS siRNA增强肿瘤细胞的死亡。这些结果提供了一个强有力的理由探索PTEN信号的抑制剂的治疗使用通路会同FAS核抑制前列腺肿瘤的生长。

异黄酮的染料木黄酮(创),豆类食物的生物活性成分,能降低乳房癌症风险的妇女食用富含大豆饮食。创报道影响许多生物过程,其中抑制离子的细胞增殖和细胞凋亡被认为是主要的刺激通路年代潜在肿瘤的抑制作用基因sis。本研究评估的机制的饮食包含创促进乳腺上皮细胞的死亡。我们报告,乳腺的年轻成年女性暴露大鼠妊娠第四天至出生后50天,ain - 93 g的饮食包含作为唯一的蛋白质来源,酪蛋白与创(CAS)补充,或大豆分离蛋白(SPI +)细胞凋亡增加,相对于中科院的饮食喂养的老鼠缺乏将军乳腺增生是受饮食影响。增加凋亡指数创和SPI +大鼠乳腺是伴随着增加的水平肿瘤抑制或PTEN蛋白磷酸酶和tensin同族体删除在10号染色体),虽然增强了乳房表达式p21 pro-apoptotic,伯灵顿和博克基因只在GEN-fed老鼠年代观察。GEN-induced MCF-7细胞凋亡与PTEN的增加伴随表达式,这是由PTEN siRNA废除。MCF-7细胞治疗血清GEN -或SPI (+) - f老鼠增加了细胞凋亡以及增加了PTEN记录的水平。PTEN siRNA减毒MCF-7细胞的凋亡增加响应从SPI喂养的大鼠血清+或创,虽然抑制基底血清(CAS)凋亡水平实现只与创血清细胞治疗。减少p21和博克基因表达式陪同PTEN siRNA抑制细胞凋亡。数据表明PTEN在诱导细胞凋亡创和建议促进细胞凋亡抑制的肿瘤基因sis体内的饮食含有未知创还可能涉及到的不同的活动创代谢物(s)和/或其他系统性因素引起的。

摘要目的:探讨的作用肿瘤抑制或PTEN在心脏肥大,表达式组织PTEN信使rna和蛋白质分析的腹主动脉的左心室constricted-induced心脏肥厚性大鼠没有卡托普利治疗和。的表达式PTEN的信使rna和蛋白质在培养的新生大鼠心肌细胞AngII处理进行了研究。方法:SD大鼠分为对照组、肥大组及卡托普利组。的表达式PTEN在不同组的2和4周后操作以及在培养的新生大鼠心肌细胞治疗AngII被rt - pcr和免疫印迹检测。PTEN在左心室的定位和培养心肌细胞是由免疫组织化学。结果:(1)与对照组相比,表达式年代PTEN信使rna和蛋白质的左心室肥厚组以及培养心肌细胞治疗AngII被降低。(2)与肥大组相比,表达式年代PTEN信使rna和蛋白质的卡托普利组左心室的调节,与对照组相似。(3)积极的免疫组织化学染色PTEN位于心肌细胞的细胞核。结论:PTEN可能起负调节作用的过程中心脏肥大,和PTEN的作用可能与肾素-血管紧张素系统密切相关。

中性鞘脂类神经酰胺与细胞凋亡的死亡了许多不同的机制,包括激活蛋白激酶B(一种蛋白激酶磷酸酶)。我们目前的证据表明,神经酰胺新兵肿瘤抑制或PTEN(磷酸酶和tensin同族体从染色体删除10)成膜microdomains(筏),它将采取行动减少的水平polyphosphoinositides所必需的一种蛋白激酶的激活。PTEN构造与红色荧光蛋白标记(RFP)过表达在人类细胞系来源于间胶质瘤(猪)和大鼠嗜铬细胞瘤细胞(PC12)行通过诱导启动子系统(Tet-Off)。感应的PTEN的强力霉素增强与staurosporine capsase-3和细胞死亡,渥曼青霉素或C2-ceramide,而反义PTEN了相反的效果。在表达式PTEN也增加了酸性鞘磷脂酶(ASMase)的活动。PTEN通常有一个基因ralized(胞质/膜)分布,但治疗C2-ceramide易位PTEN的一小部分质膜,显示等离子体膜分布类似于观察prenylated绿色荧光(GFP)构造。PTEN是然后显示可能促使detergent-resistant膜microdomain分数(筏)质膜。colocalization鞘磷脂酶、神经酰胺、polyphosphoinositides和PTEN在救生艇上的人分数进一步表明,这些脂类的协会对调节细胞死亡至关重要。

生殖系突变LKB1的年代(STK11)肿瘤抑制或基因导致Peutz-Jeghers综合症(睡衣)和倾向癌症。LKB1编码丝氨酸/苏氨酸激酶基因灭活在睡衣的病人。我们确定了双磷酸酶和肿瘤抑制或蛋白PTEN作为LKB1-interacting蛋白质。几个LKB1点突变年代与睡衣扰乱与PTEN表明这种交互的损失可能会导致睡衣。尽管PTEN和LKB1主要是细胞质和核,分别LKB1的互动导致细胞质relocalization。此外,我们表明,PTEN在体外激酶LKB1的衬底。PTEN是双磷酸酶在常染色体遗传疾病的突变表型相似的睡衣(Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合症和Cowden疾病),我们的研究显示功能的蛋白质之间的联系参与不同hamartomatous息肉病综合症和强调LKB1所扮演的重要角色肿瘤抑制或在小肠。

磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN),多功能肿瘤抑制或已被证明,发挥监管作用在细胞迁移。盘基网柄菌discoideum细胞缺乏PTEN展出受损对化学引诱物梯度迁移。在目前的研究中,我们调查了PTEN参与哺乳动物细胞的趋化性检查PTEN-null Jurkat T细胞。我们观察到,在D discoideum对比观察,PTEN-null Jurkat T细胞表现出强大的趋化反应的趋化因子基质细胞衍生因子1α(SDF-1alpha),表明PTEN没有必要的科学家趋化因子受体4 (CXCR4)介导Jurkat细胞的趋化作用。相反,Jurkat细胞中PTEN的结合使用四环素(Tet-on)诱导表达式系统抑制CXCR4-mediated趋化作用。此外,我们建立了脂质磷酸酶活性PTEN作为必不可少的趋化性抑制作用。此外,使用PTEN-expressing T细胞行和初级T细胞,我们表明,PTEN的下调表达式基于矢量的小干扰rna (siRNAs)增强CXCR4-mediated趋化作用。基于这些结果,我们得出这样的结论:PTEN表达式负调节淋巴哺乳动物细胞的趋化作用通过其脂质磷酸酶活性。我们的发现可能占的报道增加转移性PTEN-null肿瘤细胞的活性。

的肿瘤抑制或磷酸酶和tensin同系物(PTEN)是参与细胞增殖、粘附和细胞凋亡。PTEN在表达式在乳腺上皮细胞导致细胞数量和受损的分化和分泌减少。相比之下,在表达式原始的onco基因随后Wnt-1在乳腺上皮细胞导致乳腺增生和局部乳腺肿瘤。探索PTEN与Wnt-induced相交的肿瘤的可能性基因姐姐,老鼠ectopically表达PTEN和Wnt-1在乳腺上皮细胞基因评级。PTEN在表达式减少导致了11%的12个月内Wnt-1-induced肿瘤和肿瘤的发病被推迟从平均5.9到7.7个月。肿瘤的增长速率,测量肿瘤直径0.5厘米,直到达到1.0厘米直径,增加从Wnt-1老鼠的8.4天17.7天Wnt-1老鼠overexpressing PTEN。这里我们体内首次展示表达式Wnt-1 PTEN的转基因老鼠导致显著降低胰岛素样生长因子(IGF) - i受体水平导致减少IGF-I-mediated水户基因sis。此外,BrdUrd-positive上皮细胞核的比例下降了48%。β-连环蛋白免疫反应性明显降低,信号传感器的比例和转录激活5 (stat5a)阳性乳腺上皮细胞增加了2倍Wnt-1老鼠overexpressing PTEN。目前的研究表明,PTEN可部分抑制Wnt-1-induced乳腺肿瘤基因sis在肿瘤早期阶段通过阻断一种蛋白激酶通路并通过减少乳腺IGF-I受体的水平。本研究确定了PTEN作为治疗目标治疗乳腺癌症大概其他类型的癌症。

哺乳动物notch 1是进化的一部分保守的家庭最出名的跨膜受体参与细胞命运的决定。突变年代,导致T-lineage notch 1激活的结果onco基因sis。然而,在其它细胞谱系,与细胞信号的研究表明,合作通路年代,如Ras,对于Notch-mediated是必要的onco基因sis和在某些设置,notch 1报作为肿瘤抑制或。为了测试假设notch 1通路展品与Ras /皇家空军/ MEK / ERK相声,持续活跃的胞质部分介绍了notch 1到293年通过逆转录病毒转导HEK成纤维细胞。ERK-1 2激活显著增加细胞中notch 1表达持续活跃。这些细胞表现出更丰富的形态与293个细胞转导与空向量或父母的293个细胞。这些观察与减少总和磷酸化蛋白质粘着斑激酶(FAK)。后续检查的磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)透露,道达尔和磷酸化PTEN蛋白在细胞表达升高notch 1持续活跃。损失的一种蛋白激酶磷酸化也观察到细胞激活notch 1。两个潜在的结合位点的缺口效应CBF-1被确定在人类PTEN启动子序列。PTEN启动子荧光素酶记者展示的活动增加了notch 1信号的存在。这些数据表明,notch 1可以参与与其他信号相声通路年代如Ras / Raf MEK / ERK PTEN的监管肿瘤抑制或。

磷酸酶和tensin同系物(PTEN)肿瘤抑制或是磷脂酰肌醇D3-phosphatase抵消作用的磷脂酰肌醇3-kinase和消极的调节细胞生长和生存。PTEN本身是由多种丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化在C终点站。先前的工作已经与酪蛋白激酶2 (CK2)负责这种磷酸化的激酶。在这里,我们表明,CK2并不使磷酸化所有网站在PTEN和糖原合成酶激酶3β(GSK3beta)也参与PTEN磷酸化。尽管CK2主要磷酸化PTEN在ser - 370和ser - 385, GSK3beta磷酸化ser - 362和刺- 366。更重要的是,之前的磷酸化PTEN在ser - 370 CK2强烈增加了磷酸化GSK3beta刺- 366,表明这两个可能加强。利用RNA干扰,我们表明,GSK3磷酸化PTEN在完整细胞。最后,PTEN磷酸化受完整细胞中胰岛素样生长因子的影响。我们的结论是,多种激酶,包括CK2 GSK3beta,参与PTEN磷酸化和PTEN GSK3beta可能提供反馈调节。

Sprouty家族小说蛋白质是生长因子的行为监管机构。人类Sprouty 2 (hSPRY2)抑制许多不同的细胞类型的扩散。然而,hSPRY2 anti-proliferative行动的机制还有待阐明。这里我们有证明hSPRY2增加的数量肿瘤抑制或磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)和减少其磷酸化。结果PTEN活动增加反映在Akt激活降低表皮生长因子和血清。符合PTEN活动增加,hSPRY2-expressing细胞,从G1细胞S期的进展却降低了。通过使用PTEN零主小鼠胚胎成纤维细胞和他们同基因的控制,以及对PTEN小干扰RNA,我们表明,PTEN hSPRY2必须抑制Akt激活表皮生长因子和细胞增殖。总的来说,我们认为hSPRY2介导其anti-proliferative行动通过改变PTEN和活动内容。

PTEN、肿瘤抑制或在许多人类经常灭活癌症年代,直接对抗phosphatidylinositol-3-OH激酶的活性(PI3K)脱去磷酸磷酸肌醇。我们这里,PTEN与NHERF1直接交互和NHERF2 (Na + / H +换热器调节因子)同源蛋白激酶通过PDZ主题PTEN和PDZ1域NHERF2 NHERF1或两PDZ域。NHERFs被证明直接与血小板源生长因子受体交互(PDGFR),我们证明三元复杂的装配PTEN、NHERFs和PDGFR。PI3K的激活通路NHERF1 PDGFR刺激后长期(- / -)小鼠胚胎成纤维细胞比野生型细胞,符合缺陷PTEN PDGFR没有NHERF1招聘。损耗NHERF2的小干扰RNA同样增加PI3K信号。表型,失去NHERF1增强PDGF-induced细胞骨架重组和趋化迁移的细胞。这些数据表明,在正常细胞中,NHERF蛋白质招募PTEN PDGFR限制PI3K的激活。

的肿瘤抑制或PTEN功能密切相关,它能脱去磷酸phosphatidylinositol-3, 4、5联结,因此,控制细胞生长、存活和迁移。然而,PTEN在活细胞的作用机制在很大程度上是未知的。这里我们使用活细胞中单分子TIRF显微镜显示,膜的酶结合几百毫秒,足以降低几个phosphatidylinositol-3, 4、5联结分子。删除的氨基端lipid-binding图案完全废除膜相互作用和体内功能。多种机制,包括c端尾磷酸化,似乎持有PTEN在受限的构型,这限制了其与细胞膜。绑定PTEN的稳态水平最高的网站缩回膜,包括后面的高度分化的细胞。动态膜协会可以调制暂时或空间改变PTEN在特定生理活动情况和可能具有重要意义肿瘤抑制或函数。

背景:Endometrioid癌和卵巢透明细胞癌与子宫内膜异位相关联。体细胞突变PTEN的年代(10 q23.3)存在于子宫内膜endometrioid癌。因此,这些突变也可能在卵巢肿瘤。分子研究表明,异位囊肿单克隆,孤独的DNA非整倍体,有损失9 p, 11和22 q杂合性(LOH)和更高的上皮细胞增殖指数组件。目的:确定使用Ki 67细胞增殖指数,免疫组织化学表达式PTEN和LOH卵巢子宫内膜异位患者无异型(EN),卵巢子宫内膜异位与异型性(EA)与相邻的卵巢和子宫内膜异位症癌(ET)。材料和方法:石蜡包埋标本37 endometrioid和卵巢透明细胞癌(CC / CE), 15个孤独的卵巢和15卵巢EA,进行了研究。表达式67年Ki和PTEN通过免疫组织化学方法测定。LOH 10 q23.3轨迹是通过聚合酶链反应来衡量的。结果:Ki EA和EN 67年是5.5和2.3%,(p < 0.005)。有一个组织学EA和更高的细胞增殖指数之间的相关性。PTEN是15 - 5在9 15 EA和30的37 CE / CC。LOH和损失之间有相关性的PTEN蛋白在EN, EA和ET (60%)。结论:负表达式PTEN在EN;EA;ET和CE / CC是失活的一种表现基因。因为这失活的机制,必须阐明。

背景和目的:编码磷酸和tensin同族体(PTEN)是一个癌症抑制或基因它被假定基因突变和杂合性丢失(LOH)经常发生在各种类型的癌。然而,PTEN的LOH的作用及其在胃的结果变量癌症尚未建立。在目前的研究中,我们调查了PTEN的角色,LOH和他们的结果。方法:新鲜冷冻从119年胃肿瘤样本癌症初步诊断的胃癌患者进行评估的LOH PTEN使用一个自动化的音序器。结果与病理参数。平均随访期为559天。结果:观察PTEN的杂合性丢失17.1%的患者(13/76)诊断为胃癌症。没有任何特定的关系被发现与临床病理的因素。然而,LOH PTEN的患者的预后明显差。多元分析显示,血管侵犯,侵入深度,PTEN的LOH,组织学和淋巴结转移与患者的生存。结论:尽管突变PTEN的胃癌症很少报道,根据我们的调查结果,PTEN的LOH经常发生在胃吗癌症年代和与疾病相关死亡。PTEN是一个独立的预后因子的LOH和PTEN作为haploinsufficient候选人肿瘤抑制或在胃癌症年代。

早期糖尿病肾病的特点是在其课程由肾小球肥大,重要的是,间质肥大,这与最终的肾小球硬化症。肥大的机制,然而,是未知的。基因中断的肿瘤抑制或PTEN、磷脂酰肌醇的负调节3-kinase / Akt通路在果蝇和小鼠特异性的方式证明其作用大小控制。在这里,我们调查的机制在应对高间质肥大细胞外葡萄糖。我们联系早期肾脏肥大PTEN的显著减少表达式在体外实验糖尿病肾小球和肾皮质,伴随一种蛋白激酶的激活。同样,系膜细胞的接触高浓度的葡萄糖,PTEN也减少了表达式磷酸酶活性,导致Akt活动增加。表达式PTEN的抑制high-glucose-induced系膜细胞肥大表达式的显性负PTEN足以引起肥大。在糖尿病肾病,肥厚性高血糖的影响被认为是由转化生长因子(及)。及显著降低PTEN表达式系膜细胞,减少其磷酸酶活性和增加Akt激活。PTEN和显性负Akt减毒TGF-beta-induced系膜细胞的肥大。最后,我们表明,抑制及信号转导块高葡萄糖的影响。差别PTEN对这些这些数据确定一个新颖的机制将PTEN作为糖尿病涉及鉴定及间质肥大信号的主要监管机构。

磷酸酶和tensin同系物删除从10号染色体(PTEN)似乎是一个重要的肿瘤抑制或基因在黑素瘤。因为PTEN基因只是很少删除或突变,因为缺席的PTEN蛋白低大量的黑色素瘤,我们调查epi的替代方法吗基因抽搐沉默。我们做了定量位置甲基化分析(焦)37 21日从黑色素瘤患者血清,对相应的血清和黑色素瘤标本除了Taqman一结论。我们报告显著位置PTEN启动子甲基化在62%的循环DNA分离血清转移性黑色素瘤患者。甲基化的百分比血液显示选定的CpG岛的相关性与甲基化水平在相应的黑色素瘤组织。此外,高百分比的PTEN甲基化与PTEN转录水平低有关。使用脱甲基代理5-aza-2-deoxycytidine,减少甲基化和相应增加观察PTEN蛋白在BLM黑色素瘤细胞,导致减少AKT在体外激酶试验活动。总之,epi基因抽搐PTEN沉默似乎是灭活的相关机制肿瘤抑制或基因在黑素瘤可能促进AKT的脱抑制黑色素瘤的发展通路。

摘要目的:探讨表达式的肿瘤抑制或基因PTEN在喉部癌并研究其clinical-pathological含义及其临床意义。方法:表达式检测到PTEN的免疫组织化学SP(链霉亲和素过氧化物酶)方法在喉部癌68例,相邻的33例正常喉粘膜。结果:(1)有61.8%的68年(42例)表达式肿瘤组织中PTEN和100.0%的病例33 (33)表达式PTEN的正常黏膜。积极的表达式喉部癌PTEN的高能量小吃食品是显著低于对照组。(P < 0.01)。(2)积极的一面表达式PTEN的高和中等程度的分化组显著高于低分化程度(79.3% vs 48.7%)。肿瘤和淋巴结转移(55.0%)减少了PTEN蛋白表达式比那些没有转移(71.4%)(P < 0.05)。至于PTEN表达式在我第四+第二阶段和第三阶段,差异显著(76.0% vs 53.5%) (P < 0.05)。PTEN的积极率下降与临床阶段,穷人分化、深度浸润和淋巴结转移(P < 0.05)。PTEN蛋白表达式没有与病人年龄、性别、肿瘤大小和位置(P > 0.05)。结论:PTEN基因扮演着一个重要的角色在喉癌的发生和发展。建议PTEN可能是一个有用的标记预测喉部癌的浸润和转移能力。

局灶性皮质发育不良(FCD)泰勒式气球细胞(FCD (IIb))经常观察pharmacoresistant焦的癫痫病患者的活检标本。分子patho基因IIb FCD sis(),它缺乏家族继承,只有知之甚少。由于其高度分化,malformative性质和glioneuronal表型,FCD (IIb)分享神经病理特征等家族性疾病的病变观察结节患者出现在常染色体显性复杂结节性硬化症(TSC)有关突变年代TSC1或TSC2基因年代,发育不良的gangliocytomas Cowden小脑发现的疾病。当前数据表示不同的等位变异TSC1积累在FCD (IIb)。TSC1代表一个肿瘤抑制或操作的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) /胰岛素通路。肿瘤- - - - - -抑制或基因PTEN突变Cowden疾病。也像PTEN、羧基末端调制器蛋白质(CTMP)调节PI3K -通路信号,通过抑制一种蛋白激酶/ PKB激酶灭活TSC1 / TSC2复杂。在这里,我们分析了改变的一种蛋白激酶,PTEN与CTMP与胰岛素信号传导相关的上游TSC1 / TSC2 FCD (IIb)。免疫组织化学与磷酸化抗体一种蛋白激酶(phospho-Akt;爵士473年FCD) (IIb) (n = 23)显示phospho-Akt强劲表达式发育异常的FCD (IIb)组件。我们进一步研究PTEN的序列变化(n = 34 FCD (IIb))和CTMP (n = 20 FCD (IIb))通过激光显微解剖/单链构象多态性分析。我们观察到一个躯体突变IIb FCD(),即。在核苷酸、氨基酸交换位置834 (PTEN cDNA、基因库AH007803.1)外显子8与取代苯丙氨酸亮氨酸(F278L)。但是我们也发现一些沉默的多态性PTEN在第2外显子,外显子8沉默和编码多态性,但没有突变CTMP的年代。没有杂合性丢失FCD (IIb) (n = 6) 10 q23处被观察到。据我们所知,我们在这里报告前体细胞突变肿瘤-抑制或基因,即IIb、PTEN在FCD ()。然而,我们的研究也证明了这一点突变艾尔改变PTEN和CTMP不主要patho玩基因抽搐Akt激活的角色FCD (IIb)。未来的研究需要确定胰岛素的起源通路激活的上游TSC1 / TSC2 FCD (IIb)。

PTEN、编码脂质磷酸酶,是a肿瘤抑制或基因并在各种类型的突变癌症年代。据报道,调节细胞周期G1 s期过渡的影响表达式、蛋白质稳定性和亚细胞周期蛋白D1的位置。在这里,我们提供的证据表明,PTEN调节细胞周期蛋白的转录和蛋白质稳定性D2。目标删除Pten在小鼠胚胎成纤维细胞(mef)赋予细胞有更大的潜力来克服G1比野生型mef被捕,导致了高架表达式的细胞周期蛋白D2抑制PTEN的介绍。我们进一步定义了一个通路涉及GSK3beta和β-连环蛋白/ TCF PTEN-mediated抑制离子的细胞周期蛋白D2转录。氯化锂,GSK3beta的抑制剂,废除了抑制作用细胞周期蛋白PTEN的D2表达式,TCF成员可以直接绑定到子细胞周期蛋白D2和规范其转录CREB-dependent的方式。我们的结果的差别表明,对这些基因的细胞周期蛋白D2表达式由PTEN的GSK3beta /β-连环蛋白/ TCF通路与分子合作,建议PI-3激酶/ PTEN的收敛通路和Wnt通路细胞周期蛋白D2的调制表达式。

目的:检测表达式PTEN、PIP3和细胞周期蛋白D1在口腔鳞状细胞癌和前癌症我们的病变并分析其相关性。方法:免疫组织化学SP法检测表达式PTEN、PIP3和细胞周期蛋白D1在口腔鳞状细胞癌63例,简单的增生29例,发育不良的33例,25例正常口腔黏膜。结果:消极的或低表达式PTEN在口腔鳞状细胞癌为25%,显著低于其他组。积极的表达式简单的PIP3增生、发育不良和口腔鳞状细胞癌为66%,64%,和76%,远高于那些在正常口腔黏膜。积极的表达式细胞周期蛋白D1的口腔鳞状细胞癌为49%,显著高于其他组。PTEN与PIP3之间的负相关,细胞周期蛋白D1和PIP3之间的正相关和周期蛋白D1的观察。结论:PTEN可能发挥的作用onco基因口腔鳞状细胞癌的sis, PTEN可能抑制表达式PIP3,然后抑制表达式细胞周期蛋白D1的导致的抑制离子的细胞生长。

半胱氨酸蛋白酶抑制物M是一种强有力的内生的溶酶体半胱氨酸蛋白酶抑制剂。在乳腺癌中,半胱氨酸蛋白酶抑制物M表达式经常表达下调。它已经表明,半胱氨酸蛋白酶抑制物M表达式抑制乳房的生长和迁移癌症细胞。我们检查了CpG岛启动子的甲基化状态的半胱氨酸蛋白酶抑制物M四个乳房癌症细胞系(MDAMB231、ZR75-1 MCF7和T47D),在40个原发性乳房癌和相应的正常组织调查,亚硫酸氢盐限制分析相结合。半胱氨酸蛋白酶抑制物的影响进行调查表达式在乳腺癌的生长,半胱氨酸蛋白酶抑制物M在T47D转染。半胱氨酸蛋白酶抑制物M启动子在所有four-breast高度甲基化癌症细胞系。原发性乳腺肿瘤明显更频繁地甲基化比正常组织样本(60 vs 25%;P = 0.006渔民精确测试)。治疗乳腺癌癌症细胞与5-aza-2-deoxycytidine (5-Aza-CdR),重新激活半胱氨酸蛋白酶抑制物的转录与半胱氨酸蛋白酶抑制物M M .乳腺癌细胞的转染引起集落形成控制转染相比下降了30% (P = 0.002)。我们的研究结果表明,半胱氨酸蛋白酶抑制物M是经常epi基因在乳房carcino用灭活基因sis和半胱氨酸蛋白酶抑制物表达式抑制es乳腺癌的生长。这些数据表明,半胱氨酸蛋白酶抑制物M epi可能编码一个小说基因候选人用灭活肿瘤抑制或基因。

磷酸酶和tensin同族体(PTEN),删除10号染色体上是有效的肿瘤抑制或。PTEN表达式先进的膀胱减少癌症和减少与疾病阶段。获得洞察PTEN在人类膀胱的功能癌症通过识别其约束力的合作伙伴,我们开发了一种新型IPTG诱导PTEN表达式系统和评估这个系统中PTEN零UMUC-3人类膀胱癌症异种移植模型。在这个模型中,PTEN诱导体内导致减少了肿瘤的生长。我们用质谱来确定在这些细胞PTEN互动合作伙伴,确定已知的交互合作伙伴主要蛋白(MVP)和桩蛋白以及新颖的互动伙伴,TRK融合基因(过渡政府)。总之,使用生物相关解剖PTEN的模型系统肿瘤抑制或人类膀胱功能癌症,我们发现三个分子重要对许多细胞与PTEN在复杂的作用。

招聘和激活的中性粒细胞在感染宿主防御入侵的微生物组织是至关重要的。然而,过多的中性粒细胞招募或激活也可以破坏周围组织,引起不必要的炎症。因此,中性粒细胞的响应性需要严格监管。在这项研究中,我们调查的功能作用肿瘤抑制或PTEN在中性粒细胞通过使用鼠标线只在myeloid-derived细胞PTEN的中断。Chemoattractant-stimulated PTEN(- / -)明显高于中性粒细胞显示一种蛋白激酶磷酸化和肌动蛋白聚合。这些中性粒细胞比例更大,显示膜化学引诱物刺激的褶边。此外,chemoattractant-induced transwell迁移和过氧化物生产也增强。单细胞趋化作用分析表明,PTEN(- / -)中性粒细胞有一个小(显著)缺陷的方向性。然而,这些中性粒细胞也显示细胞的增加速度。结果,整体趋化作用,这取决于速度和方向,并没有受到影响。符合PTEN响应的增加(- / -)中性粒细胞招募这些细胞在体内发炎腹膜腔明显增强。因此,physiologic-negative调节器,PTEN应该是一个有前途的治疗目标调节中性粒细胞功能在不同的感染和炎症性疾病。

老年痴呆症病(AD)的特点是淀粉样斑块组成的β-淀粉样蛋白(β淀粉状蛋白质)肽和神经原纤维缠结过度磷酸化τ蛋白组成。β淀粉状蛋白质proteolytically来自其前体蛋白通过分裂β分泌酶和γ分泌酶组成的复杂presenilins (PS, PS1 / PS2), nicastrin, APH-1 PEN-2。PS1也是激活PI3K / Akt细胞生存通路gamma-secretase-independent的方式。的肿瘤抑制或PTEN, PI3K / Akt的对抗通路越来越多的被认识,发挥关键作用在神经功能和水平发现减少广告的大脑。在这里,我们表明,PTEN的蛋白质水平是大大降低了培养细胞和胚胎组织缺乏PS的皮质神经元PS1 / PS2条件基因敲除小鼠的两倍。恢复PS PS-deficient细胞逆转PTEN的减少。监管PTEN的PS是独立于PS /γ分泌酶的活动因为受损γ分泌酶抑制剂治疗或由于nicastrinγ分泌酶的缺乏对PTEN蛋白水平几乎没有影响。我们的数据表明PS在信号的一个重要的角色通路涉及PI3K / Akt的年代和PTEN对生理功能和patho至关重要基因sis的多种疾病。

为了澄清磷酸酶的作用,tensin同系物删除10号染色体上(PTEN)肌肉胰岛素抵抗,我们调查的影响PTEN在磷酸肌醇3激酶/ Akt (PI3)相关的胰岛素信号通路在骨骼肌肉驱动C2C12细胞受到肿瘤坏死因子-α(TNFalpha)。C2C12细胞培养与TNFalpha (10 ng / ml) 1 h显示显著减少刺激2 - [14 c] -deoxy-D-glucose (2 dg)吸收与海拔PTEN mRNA和蛋白水平。然而,预处理PTEN反义寡核苷酸()(3天1 micromol / l) PTEN的特定的抑制表达式在C2C12细胞废除了TNFalpha-induced 2 dg吸收的变化。与PTEN预处理类似,但不是感觉寡核苷酸(3天1 micromol / l),消除TNFalpha损害刺激信号的能力包括p85 pi3激酶的调节亚基表达式和Akt丝氨酸磷酸化程度以及蛋白质表达式葡萄糖转运蛋白亚型4。数据取自培养C2C12细胞强调肌肉的负监管pi3激酶/ Akt信号通路年代的主要基质PTEN但也支持这一概念,PTEN导致骨骼肌胰岛素抵抗的形成。

通路特殊治疗的未来癌症管理。致癌的磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)通路在实体肿瘤常常被激活;然而,目前,没有可靠的PI3K测试通路激活存在对人类肿瘤。利用观察PTEN的丧失,PI3K的负调节,结果在健壮的激活通路,我们开发和验证一个微阵列基因表达式签名的免疫组织化学(包含IHC)检测到PTEN乳房癌症(BC)。最重要的特征基因PTEN本身,这表明PTEN mRNA水平在公元前PTEN蛋白水平的主要决定因素。一些PTEN IHC-positive BCs展出的签名PTEN的损失,这是关联到适度PTEN mRNA水平降低与特定类型的PIK3CA合作突变HER2的年代和/或放大。这表明签名更敏感比PTEN包含IHC识别肿瘤通路激活。独立的数据集的乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌,预测通路签名活动的病人结果显著相关。Stathmin,编码的签名基因STMN1是一个精确的包含IHC标记在公元前的签名和预后意义。Stathmin也通路体外和体内药效学。因此,签名或其组件,比如stathmin可能为anti-PI3K分层的患者临床上有用的测试通路治疗和监测治疗效果。本研究表明,异常的PI3K通路信号与转移密切相关,穷人生存在癌类型,突显出巨大潜力对患者生存的影响通路抑制可能实现。

过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARgamma)和视黄酸受体(rar)一直在关注化疗对人类癌症年代。肿瘤抑制或PTEN在人类的发展中起着举足轻重的作用癌症细胞。我们调查了PPARgamma聚集有关,RAR能否实现协同调控的PTEN在人类白血病细胞,因此加强抑制这些细胞的生长和细胞周期进展。我们发现在表达式PTEN的adenoviral向量广告/ PTEN引起增长逮捕HL-60的细胞周期G1期的细胞。HL-60细胞治疗PPARgamma配体(ciglitazone)或RAR配体(all-trans维生素a酸(ATRA))上调PTEN在HL-60细胞。2化合物组合显示协同对PTEN的影响表达式在蛋白质和信使RNA水平。此外,ciglitazone和ATRA协同降低细胞增长率和细胞周期阻滞在G1期。我们的研究结果表明,PPARgamma和RAR发挥重要作用在控制白血病细胞的生长通过PTEN的老年病。

磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)在胰腺很少突变癌症年代,但其监管通过转化生长因子β(TGF)可能调解的增长抑制离子和其它致癌行为。在这里,我们审查的角色TGFbeta和k - ras基因致癌的影响/ ERK PTEN表达式在SMAD4的缺失。我们利用两个SMAD4-null胰腺癌细胞系,CAPAN-1 (k - ras基因突变)和BxPc-3 (WT-K-RAS),这两个表达TGFbeta表面受体。细胞治疗和TGFbeta1分为胞质/核分数与phospho-SMAD2西方墨点法,SMAD 2, 4 phospho-ATP-dependent酪氨酸激酶(激酶),一种蛋白激酶和PTEN抗体。PTEN mRNA水平评估反向transcriptase-polymerase连锁反应。PD98059 MEK1抑制剂,用于阻止致癌k / ERK的下游的行动,就像一个显性负k - ras基因(DN)构造。TGFbeta增加phospho-SMAD2胞质及核分数。进一步增加phospho-SMAD2 PD98059治疗胰腺癌细胞株的核,和DN-K-RAS进一步提高SMAD k - ras基因易位在突变CAPAN细胞。TGFbeta治疗显著抑制ed PTEN蛋白水平相伴与Akt激活通过48 h的PTEN mRNA转录减少明显,6 h。TGFbeta-induced PTEN抑制离子被逆转没有TGFbeta PD98059和DN-K-RAS与治疗。TGFbeta-induced PTEN表达式细胞增殖呈负相关。因此,致癌k / ERK在胰腺腺癌促进TGFbeta-induced转录的下调肿瘤抑制或PTEN SMAD4-independent的方式,可以从经济增长构成信号切换机制抑制离子对经济增长促进胰腺癌症年代。

背景和目的:微年代(microrna)短的非编码rna调节基因表达式消极的。虽然异常的microrna的角色表达式荷兰国际集团(ing)ydF4y2Ba癌症被假定,病理生理的作用和相关性的异常表达microrna的肿瘤生物学尚未建立。方法:我们评价了表达式microrna在人类肝细胞癌症(肝癌)表达式分析和定义了一个目标基因microrna的表达的上调和生理功能的影响。结果:发现miR-21高度在肝细胞癌肿瘤细胞系表达式使用一个microrna的微阵列分析研究。抑制miR-21培养的肝癌细胞增加表达式磷酸酶和tensin同族体(PTEN)肿瘤抑制或,减少肿瘤细胞增殖、迁移和入侵。在增强对比度miR-21表达式通过转染前体miR-21增加肿瘤细胞增殖,迁移和入侵。此外,观察细胞迁移的增加与前体miR-21正常的人类肝细胞转染。PTEN被证实是一个miR-21的直接目标,并有助于miR-21对细胞入侵的影响。调制的miR-21粘着斑激酶磷酸化和改变表达式矩阵metalloproteases 2和9,下游介质PTEN参与细胞的迁移和入侵。结论:异常表达式miR-21有助于肝癌的生长和传播的调制PTEN表达式和PTEN-dependent通路年代参与调停的表型特征癌症细胞等细胞生长、迁移和入侵。

杂合性丢失(LOH) 10 q23处染色体区域18组织样本中分析了韩国人肝细胞癌(HCC)患者。LOH磷酸酶和tensin同族体从染色体删除10 (PTEN)地区(D10S215, AFMa086wg9和D10S541)被发现在18 8(44.4%)肝癌。LOH(20%)和微卫星不稳定(26.7%)也经常发现D10S2177轨迹,它位于端粒PTEN的地区。LOH被发现在其他位点,AFM280we1和D10S2281等。存在的LOH PTEN地区以外的其他地区10号染色体上q23处建议额外的存在肿瘤抑制或基因(s), PTEN突变发现只有一个子集的肝细胞癌:单个碱基插入的最后5尾拼接信号(AG-GUAAGUU)内含子5和沉默突变外显子6(密码子188年,CTG-Val CTA)。我们的数据表明基因抽搐的染色体改变10 q23处,包括PTEN基因在hepatocarcino,可能是重要的基因sis在朝鲜人口。

蕈样真菌病(MF)展览各种潜在的分子缺陷。杂合性丢失(LOH)技术用于检测染色体不平衡在肿瘤疾病使用档案的组织。我们分析了皮肤活检MF的不同阶段存在的LOH在特定位点评估基础基因抽搐畸变参与MF及其进展。25皮肤活检(15块阶段和10个肿瘤阶段)从19对患者进行评估。LOH检查1第22位(D1S2766)、9 p21 [IFNA, p15 (D9S1748), p16 (D9S171)], 10 q23处(PTEN (D10S185, D10S541 D10S2491)],和17 p13 [p53 (TP53)]。异常淋巴细胞从formalin-fixed microdissected,石蜡包埋组织部分。十六25例(64%)标本的评估至少有一个异常LOH轨迹和LOH被确认在7 9的15(47%)斑块和10例(90%)肿瘤病变阶段,分别。3连续患者活检(斑块其次是肿瘤病变)额外的LOH异常在肿瘤标本与斑块病变阶段。LOH最常涉及10号染色体,包括7 10例(70%)肿瘤病变阶段。损失的复等位基因在肿瘤中确认阶段情况下,与肿瘤发生等位损失3不同的位点。我们的研究结果表明,LOH评估的研究是一个健壮的方法基因在MF抽搐异常。肿瘤阶段病变明显增加等位损失与斑块的阶段。此外,在本系列中,几个相关基因座肿瘤抑制或基因PTEN 10号染色体上似乎从斑块与进展相关肿瘤的阶段。

PTEN是一个肿瘤抑制或基因在许多人类变异癌症年代,我们基因评价一个bronchioalveolar epithelium-specific null突变Pten的老鼠[SP-C-rtTA / (tetO) (7) cre / Pten(液氧/液氧)(SOPten(液氧/液氧)小鼠]这是强力霉素的控制下。百分之九十的SOPten(液氧/液氧)小鼠接受强力霉素在子宫内[SOPten(液氧/液氧)(E10-16)小鼠]出生后不久就死于缺氧。幸存的SOPten(液氧/液氧)(E10-16)老鼠和老鼠接受产后强力霉素(SOPten(液氧/液氧)(P21-27)小鼠]发达自发性肺腺癌。聚氨酯加速治疗肺肿瘤发展的数量和规模SOPten(液氧/液氧)老鼠的年龄。肺的组织学和生化检查SOPten(液氧/液氧)(E10-16)小鼠显示bronchioalveolar上皮细胞增生和myofibroblast前兆,肺泡上皮细胞肿大,受损的蛋白质表面活性剂的生产。bronchioalveolar干细胞的数量(过时),假定的发起者,肺腺癌,是增加。肺的SOPten(液氧/液氧)(E10-16)老鼠增加了表达式Spry2,抑制肺泡上皮细胞的成熟。水平的一种蛋白激酶,原癌基因bcl - 2,和嘘也升高SOPten(液氧/液氧)(E10-16)和SOPten(液氧/液氧)(P21-27)肺。此外,k - ras基因突变频繁在腺癌中观察到SOPten(液氧/液氧)(P21-27)肺。这些结果表明,正常的肺大闪蝶Pten是至关重要的基因sis和预防肺carcino基因姐姐,可能是因为这个肿瘤抑制或需要过时体内平衡。

背景与目的:肿瘤抑制或基因PTEN不仅可以抑制的扩散癌症细胞,但也抑制他们的转移。然而,机制尚不清楚。本研究旨在探讨PTEN的影响基因在人类乳腺癌的扩散和转移癌症zr - 75 - 1细胞,探索机制。方法:野生型PTEN (wt-PTEN)质粒和phosphatase-defective PTEN (G129R-PTEN)质粒转染到zr - 75 - 1细胞的脂质体,分别。通过MTT测定细胞增殖检测。转染细胞被嘌呤霉素选择。的表达式在体外检测PTEN蛋白免疫印迹。细胞粘附和入侵检测附着力试验和入侵检测。结果:细胞增殖抑制率明显高于wt-PTEN-transfected zr - 75 - 1细胞比untransfected细胞和G129R-PTEN-transfected细胞(42.7% vs . 0%和2.7%,P < 0.01);没有显著区别untransfected细胞和G129R-PTEN-transfected细胞(P > 0.05)。zr - 75 - 1细胞的增殖抑制作用是增强文化时间的增加和wt-PTEN的浓度。wt-PTEN也诱导细胞凋亡。PTEN蛋白表达效率与wt-PTEN或G129R-PTEN细胞转染。粘附和入侵的抑制率明显高于wt-PTEN-transfected细胞比G129R-PTEN-transfected细胞(65.7%比8.8%,70.4%比6.9%,P < 0.01)。结论:野生型PTEN基因与dual-specific磷酸酶活性可以抑制zr - 75 - 1细胞的扩散和转移。

磷酸酶和tensin (PTEN)是一种同系物肿瘤抑制或基因位于人类染色体10 q23处,可能扮演重要的角色在细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡癌症细胞。在这项研究中,真核生物表达式向量pBP-wt-PTEN(包含一个野生型PTEN基因)和pBP-G129R-PTEN(包含突变的PTEN基因)被用来使转染乳房癌症zr - 75 - 1细胞。转染后,zr - 75 - 1细胞PTEN表达了和测试。蓝排斥试验显示,细胞转染的增长率和pBP-wt-PTEN明显低于对照组细胞转染pBP-G129R-PTEN。由流式细胞仪分析细胞周期的进展表明,G (1) S期细胞中表达野生型PTEN被捕。一些典型的细胞凋亡形态学变化也观察到细胞转染pBP-wt-PTEN,但不是在那些与pBP-G129R-PTEN转染。这项研究表明,结束了表达式PTEN的zr - 75 - 1细胞逮捕导致细胞生长和凋亡。

转录监管机构的MYC / MAX /疯狂的网络控制细胞生理学的不同方面,包括细胞增殖和细胞凋亡。在网络疯狂蛋白质对抗MYC癌基因蛋白的功能,而后者是不受控制的在大多数人类癌症年代,MYC糖分会让细胞proapoptotic信号,转录阻遏MAD1抑制细胞凋亡广泛的刺激,包括癌基因蛋白。MAD1,间接抑制细胞凋亡的分子目标都不知道。在这里,我们描述了磷酸酶和tensin同系物删除10号染色体上(PTEN)肿瘤抑制或基因作为一个MAD1的目标。通过绑定到近端启动子区域,MAD1 PTEN表达下调表达式。PTEN功能作为磷脂酰肌醇脂质磷酸酶调节3-kinase / AKT通路。事实上MAD1-dependent镇压PTEN导致AKT激活凋亡NF-kappaB和随后的刺激通路。干扰AKT函数控制MAD1 Fas-induced细胞凋亡的影响。此外,击倒PTEN使用小型干扰RNA (siRNA)或缺乏PTEN呈现由MAD1细胞对细胞凋亡的抑制。这些发现识别PTEN基因作为目标的MYC-antagonist MAD1并提供一个框架的关键分子MAD1抑制细胞凋亡的能力。

的肿瘤抑制或磷酸酶和tensin同系物(PTEN)扮演不同的growth-regulatory角色在细胞质和细胞核。它已被证明是优先本地化在分化或休息时,身体的细胞,细胞核和细胞质中先进的肿瘤细胞。因此,pten亚细胞定位的规定似乎对其肿瘤——至关重要抑制荷兰国际集团(ing)功能。在这项研究中,我们表明,激活phosphoinositide-3-kinase (PI3K)通路触发细胞PTEN随周期变动的染色体区域维护1-mediated核出口,PTEN是细胞质的主要表达TSC2(- / -)小鼠胚胎成纤维细胞或激活Akt mutant-transfected NIH3T3细胞。相比之下,Akt的显性负突变体和PI3K的药理抑制剂,mTOR, S6K1,但不是MEK的,抑制ed的核出口PTEN在G (1) - s过渡。外源性PTEN的nuclear-cytoplasmic贩运是同样受PI3K级联在PTEN-null U251MG细胞。PTEN的核出口可能也会被短S6K1/2干扰RNA。此外,PTEN与S6K1和S6K2。综上所述,我们的研究结果强烈表明,激活PI3K / Akt / mTOR / S6K级联,特别是S6K1/2至关重要在调节PTEN的亚细胞定位。这个场景是一个互惠的监管PI3K和PTEN之间定义了一个小说在细胞周期进程负反馈循环。

官腔乳房癌症(英国广播公司)是乳房的亚型癌症较差的预后。继承了突变BRCA1的年代癌症磁化率基因参与DNA双链断裂修复(双边带),导致乳房癌症英国广播公司(BBC)亚型的年代,几乎总是;然而,精确的分子病变和致癌BRCA1障碍的后果是知之甚少。在这里,我们表明,杂合的失活肿瘤抑制或基因Pten的形成导致官腔乳腺肿瘤在小鼠体内,这Pten的损失表达式明显与英国广播公司(BBC)亚型在人类零星BRCA1-associated遗传性乳腺癌癌症年代。此外,我们确定了PTEN总值频繁突变年代,涉及基因内染色体断裂、倒置、删除和微观拷贝数变异,尤其是BRCA1-deficient肿瘤。这些数据提供了一个具体的例子和复发性致癌BRCA1-dependent障碍在DNA修复的结果,并提供洞察patho基因sis BBC的治疗意义。这些发现还认为,获取准确的人口普查基因s变异癌症总需要一个系统的检查吗基因重组,特别是肿瘤与缺乏双边带修复。

对象:尽管最近的进步癌症免疫疗法、细胞机制控制表达式肿瘤相关抗原是知之甚少。突变年代癌症细胞,如PTEN的损失,可能会增加表达式肿瘤相关抗原。作者研究PTEN地位和之间的关系表达式glioma-associated抗原,腺苷diphosphate-ribosylation因素4-like (ARF4L)的蛋白质。方法:人类神经胶质瘤细胞系确诊PTEN状态检查通过北部污点分析和定量聚合酶链反应。免疫印迹分析是用来衡量ARF4L跨多个细胞系蛋白质含量。结果:PTEN的损失被证明导致ARF4L的蛋白质含量增加,但没有转录水平的变化。与串行细胞系突变年代,包括Ras和Akt激活通路年代,还演示了ARF4L的蛋白质含量增加,与雷帕霉素治疗后下降。ARF4L记录优先本地化polysomal舱PTEN损失后的神经胶质瘤或人类Akt激活的星形胶质细胞。结论:表达式的ARF4L由Akt激活/ mTOR控制通路,这是一个损失的下游效应PTEN功能。突变年代导致onco基因姐姐可能会影响监管和表达式特定抗原的肿瘤。筛选突变在神经胶质瘤可能有助于在未来选择患者免疫治疗试验。

线粒体的功能研究PTEN在中介的细胞凋亡,Mito-PTEN adenoviral重组,其中包含CoxVII(细胞色素C氧化酶亚基七世)基因在n端,基因评级。使用CoxV II-PTEN-EYFPN1作为模板,考克斯VII-PTEN克隆成航天飞机矢量pAdTrack-CMV与限制性内切核酸酶和Xba Xho我的网站。穿梭质粒的线性化与中外我和co-transformed adenoviral骨干向量pAdeasy-1 BJ5183大肠杆菌。选择和识别后,积极的重组质粒转化到大肠杆菌Dalpha传播。腺病毒包装,重组质粒候选人是线性化使用Pac和转染成hek - 293细胞Lipofectamine 2000。通过freeze-thaw-vortex周期,重组病毒颗粒收集和收获,并用来感染293细胞进一步放大。TCID50的方法来确定病毒滴度。与绿色荧光蛋白(GFP)作为标记,转染效率和感染是由荧光显微镜、监控和A431细胞凋亡的细胞在感染后Mito-PTEN-Ad被流式细胞术分析。Adenoviral Mito-PTEN打包成功的重组TCID50 10空斑形成单位/毫升和表达蛋白免疫印迹检测。此外,它已经表明,Mito-PTEN提升A431细胞的凋亡。 Take together, the successful基因配给Mito-PTEN adenoviral重组,A431细胞可以诱导细胞凋亡,树立线粒体PTEN的进一步功能研究的基础,并给我们提供了一个潜在的工具癌症未来的治疗。

(1)Pten(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上),肿瘤抑制或者,是一种与多种底物特异性磷酸酶。它的功能作为一个负监管机构类的我phosphatidyl-inositol 3-kinase / Akt通路对抗胰岛素依赖型细胞信号。目标删除Pten在小鼠肝脏导致胰岛素过敏的upregulation phosphatidyl-inositol 3-kinase / Akt信号通路。在这项研究中,我们调查了Pten缺乏对自噬的影响,一个主要的细胞降解系统负责营业额的细胞成分。(14)的自噬降解C-leucine-labeled蛋白质分离的肝细胞从Pten-deficient强烈抑制了肝脏,与控制肝细胞。然而,没有发现显著差异水平的Atg12-Atg5共轭和LC3-II LC3的lipidated形式之间的内在autophagosomal膜标记,控制和Pten-deficient肝脏。电子显微镜分析表明,许多自噬空泡(自噬小体+自吞噬泡)出现在控制老鼠的肝脏已经饿死了48小时,而他们明显减少Pten-deficient肝脏在相同条件下。体内亮抑酶肽管理控制肝脏引起的抑制自噬蛋白水解作用,导致自吞噬泡的积累。这些自吞噬泡可以分离密度autolysosomal分数从其他细胞膜Percoll密度梯度离心法。然而在leupeptin-administered突变肝脏,密集的自溶酶体的积累是大幅减少。我们得出结论,增强Pten中的胰岛素信号缺陷抑制es自噬,自噬小体的形成和成熟的步骤,没有抑制ATG共轭反应。

染料木素是一种植物雌激素,据报道抑制一种蛋白激酶信号通路在一些恶性肿瘤。然而,染料木黄酮作用的分子机制尚不清楚。我们测试了染料木素激活的假设表达式几种异常的沉默肿瘤抑制或基因s (次数年代)unmethylated发起人如PTEN、CYLD、p53和FOXO3a。我们报告高金雀花碱激活次数年代通过重构的异色的领域在前列腺的推动者癌症细胞通过调节组蛋白H3-Lysine 9 (H3-K9)甲基化和脱乙酰作用。高金雀花碱活化脱甲基和乙酰化作用的H3-K9 PTEN和CYLD启动子,而乙酰化H3-K9 p53和FOXO3a发起人通过减少内源性SIRT1活动发生。有一个SIRT1的减少表达式和积累的SIRT1离原子核在细胞质中。增加表达式这些次数的年代也成反比衰减phosphorylated-AKT前列腺和NF-kappaB绑定活动癌症细胞。这是第一个描述小说epi报告基因抽搐通路激活次数通过调节组蛋白H3-Lysine 9 (H3-K9)甲基化和脱乙酰作用基因启动子导致一种蛋白激酶信号的抑制通路。这些发现加强了解染料木黄酮可能chemoprotective前列腺癌症。

冯Hippel-Lindau (VHL患者)疾病发展范围的肿瘤组织,但现有的Vhlh小鼠模型突变没能重现这些病变。附睾的VHL患者经常出现囊腺瘤,但VHL突变仅被认为是肿瘤形成的不足,这意味着合作的要求突变在附睾的patho基因sis。在这里,我们表明,附睾的囊腺瘤VHL患者经常也缺乏表达式PTEN的肿瘤抑制或和显示激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)通路信号。引人注目的是,虽然条件Vhlh或上皮细胞中Pten的失活老鼠生殖道未能产生肿瘤表型,他们结合删除导致良性生殖道肿瘤鳞状上皮化生和囊腺瘤。后者在VHL患者组织学上与病变的发现。重要的是,这些病变的特点是扩大基底干细胞,高水平的表达式和活动的HIF1alpha HIF2alpha,失调PI3K信号。我们的研究表明肿瘤合作的典范抑制离子PTEN的失活促进附睾的囊腺瘤基因sis发起VHL的损失。

研究表达式和pten的意义基因患者骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML), rt - pcr和免疫印迹分别应用于检测pten mRNA和pten蛋白在Jurkat细胞(如负控制),在35 MDS患者骨髓有核细胞,45 AML患者和20名正常控制。结果表明,pten mRNA表达式不能检测到Jurkat细胞,MDS患者的积极率(77.1%)明显低于正常对照组(90.0%)(p > 0.05),而AML患者之间差异显著,正常控制(60.0%比90.0%,p < 0.05);MDS-RAEB病人的积极率(70.0%)低于MDS-RCMD (86.7%);新创和复发AML患者积极率(53.3%)低于AML患者CR(73.3%),但统计测试差异不显著(p > 0.05)。相对的结果表达式所有组的pten mRNA水平表明,两个相对的表达式MDS患者和AML患者明显低于正常对照组(p < 0.005);相对表达式水平MDS-RAEB患者低于MDS-RCMD患者(p < 0.05);新创和复发AML患者明显低于AML患者CR (p < 0.001)。然而,MDS和AML患者之间无显著性差异(p > 0.05)。积极的PTEN蛋白表达式MDS(65.7%)和AML患者(54.8%)低于在正常控制(90.0%)(p < 0.05),无显著差异时比较MDS-RCMD患者(80.0%)MDS-RAEB患者(55.0%)(p > 0.05),但积极的PTEN蛋白表达式在新创和复发AML患者(44.4%)显著低于AML患者CR (73.3%) (p < 0.05)。得出的完全丧失pten mRNA在MDS和AML并不常见,但相对的表达式水平,这两种疾病明显低于正常人。PTEN蛋白的阳性率表达式MDS和AML患者更低,与正常人相比,但没有根据表达式pten的mRNA。pten的异常基因表达式可能参与patho吗基因sis MDS和AML。

尽管Ras是有效的onco基因,其致瘤性取决于细胞上下文和合作活动。肿瘤抑制或PTEN是最重要的负调节细胞信号通路由磷酸肌醇3-OH激酶。以前,我们建立了各种NIH / 3 t3细胞表达h -突变的蛋白质。这份报告显示,表达式PTEN是抑制ed的致癌h蛋白和转录水平以及致癌K - n。这个活动阶段致癌Ras是由Raf-1 MEK / Erk信号通路。在我们之前的报道,FAK在h - Y(861)磷酸化是更高了NIH / 3 t3细胞。在这个报告中,水平的FAK pY(861)检查在Ras突变细胞系。通过基因评级野生型PTEN、脂质phosphatase-deficient PTEN和activity-inert PTEN-inducible细胞系的背景中致癌h -稳定表达式在NIH / 3 t3细胞,我们展示的FAK pY(861)由PTEN蛋白磷酸酶活动减少。

磷酸酶和tensin同族体(PTEN)是一个监管机构的磷酸肌醇3-kinase信号和一个重要的肿瘤抑制或突变/删除在人类癌症在肝脏。PTEN缺失导致胰岛素抵抗,脂肪变性、炎症和癌症。我们最近证明,不饱和脂肪酸引发脂肪变性,显示PTEN表达式在哺乳动物雷帕霉素靶肝细胞通过激活(mTOR) /核转录因子k B (NF-kappaB)复杂,但是在这个过程中涉及的分子机制仍然不明。在这里,我们调查的潜力基因抽搐和epi基因由脂肪酸导致抽搐机制激活PTEN下调。我们的研究结果表明,不饱和脂肪酸抑制PTEN信使RNA表达式在肝细胞机制与PTEN启动子的甲基化,组蛋白脱乙酰酶活动,或压迫的PTEN启动子活动。相比之下,不饱和脂肪酸调控表达式的微-21年与PTEN信使RNA 3-untranslated地区和诱发其退化。启动子的活性微-21年增加了mTOR / NF-kappaB激活。与这些数据一致,微-21年表达式增加肝脏的老鼠喂食高脂肪的饮食和人类肝脏活检的肥胖病人减少PTEN吗表达式和脂肪变性。结论:不饱和脂肪酸抑制PTEN表达式肝细胞的调控微-21年通过mTOR / NF-kappaB-dependent合成机制。异常的老年病微-21年表达式由脂肪酸过度循环水平的例证了一种新型脂肪酸影响PTEN的调控机制表达式并引发肝脏疾病。

PTEN的失肿瘤抑制或是一种常见的发生在人类前列腺癌癌症,尤其是在先进的疾病。符合其作为一个关键上游调节器的磷脂酰肌醇3-kinase信号通路Pten的实验性诱导删除小鼠前列腺会不可避免地导致肿瘤。但是,与人类不同,前列腺肿瘤基因姐姐可能发展了数十年,在结构上Pten缺陷小鼠前列腺疾病进展较快,最终在入侵癌症在青春期后的几个星期内。鉴于前列腺在青春期经历androgen-dependent快速增长,特别是Pten在此期间可能割断肿瘤发生的,我们假设推迟前列腺特异性Pten缺失,直到青春期后立即会改变肿瘤的步伐基因sis。为此我们基因额定老鼠tamoxifen-inducible Cre重组酶变性基因让时间控制前列腺特异性基因改变。这条线是与老鼠携带液氧Pten等位基因。尽管证据增加一种蛋白激酶/ mTOR / S6K轴活动在Pten-deficient上皮细胞的早期时间点,乌干达总统诱导的post-pubertal(6周的)前列腺产生逐步收购一系列病变。这些进展从3变化(核异型性,局灶性增生)和低品位前列腺上皮内瘤(PIN)在16 - 20周内post-tamoxifen曝光,公然恶性病变,大约1年的年龄,特点是高档销和microinvasive癌。相反,当Pten在pre-pubertal触发割断(2周前)前列腺癌、瘤进化了更简略的时间框架,频谱的癌变前的病变,以及公开销和microinvasive癌10 - 12周内post-tamoxifen曝光。这些结果表明,Pten缺失的发展阶段是诱导规定销发展的步伐。

恶性星形细胞瘤是渗透性的和无法治愈的脑瘤。尽管深刻的治疗意义,细胞的身份(或细胞)的起源并没有严格确定。我们之前报道小鼠模型基于人类astrocytoma-relevant条件失活肿瘤抑制或年代p53、Nf1和Pten,通过体细胞杂合性丢失,突变小鼠开发肿瘤外显率为100%。在目前的研究中,我们表明,肿瘤抑制或失活在神经干/祖细胞是两个必要和充分诱导星形细胞瘤的形成。我们将演示在体内转化细胞和他们的后代进行渗透和multilineage分化的肿瘤基因sis。肿瘤抑制或杂合的神经干细胞/祖文化发生前症状的老鼠显示异常的生长优势,改变分化,因此识别pretumorigenic细胞群。

π3-phosphatase PTEN(磷酸酶和tensin同系物删除10号染色体上),最重要的一个肿瘤抑制或年代,必须与维持适当的稳态水平的质膜磷脂酰肌醇3、4,5-triphosphate。然而膜结合的机制却没有得到足够关注和管理本地化的关键决定因素,磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP)(2)绑定的主题和一群磷酸化c端残留,并不包括在晶体结构。我们报告,膜绑定需要脉冲(2),表明磷酸化调节分子内的相互作用。截断版本的酶,PTEN(1 - 351),强烈的膜,逆转的合作产生影响表达式其余的分子,PTEN (352 - 403)。体外相关的单独的片段,一个交互依赖磷酸化的c端集群,皮普的一部分(2)绑定主题,磷酸酶域的完整性,CBR3循环。我们的调查提供了直接证据之间的模式,在这种模式中,PTEN开关开启和关闭状态和磷酸化倾向于封闭的构象,从而调节定位和功能。小分子靶向这些交互可能作为治疗药物得罪Ras或PI3K-driven肿瘤。这项研究还强调的重要性确定原生酶的结构。

协调监管pi3激酶(PI3K)和肿瘤抑制或磷酸酶和tensin同系物删除10号染色体上(PTEN)在各种细胞功能中起着举足轻重的作用。PTEN在许多不足癌症人类白血病细胞,包括Jurkat。在这里,我们表明,PTEN的状态决定了细胞对氧化应激通过antioxidant-responsive元素(是)介导的转录解毒基因年代。我们发现,铁蛋白H在tert-butylhydroquinone强劲诱导转录(t-BHQ)治疗Jurkat细胞通过一个,这是由于PTEN缺乏症。染色质免疫沉淀反应化验显示,p300 / CREB-binding蛋白质(CBP)组蛋白乙酰转移酶和Nrf2招聘和PI3K抑制剂LY294002 Bach1释放被封锁,以及部分抑制Nrf2核积累。此外,乙酰化组蛋白H3 Lys9 Lys18,和脱乙酰作用Lys14 PI3K-dependent的激活有关。一致,PTEN Jurkat细胞抑制t-BHQ-mediated恢复表达式铁蛋白H和另一个监管基因NAD (P) H:醌氧化还原酶1。相反,在K562细胞中PTEN击倒t-BHQ增强的响应。PTEN状态下t-BHQ治疗影响氢peroxide-mediated caspase-3乳沟。PI3K-dependent铁蛋白H感应被观察到治疗与其他激活剂乙氧喹和氯高铁血红素。PTEN的状态共同决定染色质的修改主要是激活的。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一个高度致命的脑瘤的治疗方法是行之有效的。表皮生长因子受体(EGFR)信号通路被认为在GBM patho起到至关重要的作用基因姐姐,启动肿瘤的早期发展,维持肿瘤生长,促进渗透、调解抵抗治疗。这个的重要性通路表皮生长因子受体是突出突变盟友激活GBM肿瘤的50%以上。与此一致的是,我们在这里展示,同时激活的野生型和/或突变体(八)表皮生长因子受体和消融Ink4A / Arf和PTEN肿瘤抑制或基因函数在成年小鼠中枢神经系统基因利率完全渗透,迅速开始高档恶性神经胶质瘤与突出的病理表型和分子与人类的“绿带运动”。研究这些“绿带运动”的信号事件的激活肿瘤细胞显示野生型和八世EGFR-expressing细胞之间的主要区别。我们表明,野生型表皮生长因子受体信号通过其规范通路年代,而肿瘤引起的表达式表皮生长因子受体突变(八)不要使用这些相同的通路年代。我们的研究结果提供了重要的见解突变EGFR信号函数的作用在GBM肿瘤生物学和为测试靶向治疗药物的临床前模型描述。

为了应对基因毒性压力、p53诱导肿瘤抑制或年代maspin和PTEN。我们证明了在有限的氧气反应条件下PTEN和p53在串联在胶质母细胞瘤细胞中诱导maspin工作。为了应对缺氧PTEN的一部分迁移与p53细胞核和复合物,而细胞质PTEN防止Mdm2核本地化衰减Akt信号。PTEN的亚细胞分布在细胞质或核保护p53失活和退化。核的存在PTEN和p53坐标maspin和p21 (p53的感应基因目标)对缺氧的反应。改变表达式PTEN和/或p53减毒maspin基因在缺氧条件下感应。此外,植入U87 (PTEN null), PTEN重组U87细胞(U87PTEN)在老鼠身上我们观察到免疫组织化学和免疫印迹Maspin只是检测细胞中PTEN。PTEN和p53的集成到一个共同的通路另一个肿瘤的感应抑制或者,Maspin,构成肿瘤抑制或网络的PTEN / p53 / Mapsin有限的氧气条件下操作。

肿瘤抑制或基因PTEN是重要的人类前列腺癌的发生和发展,而TP53的作用仍存在争议。因为Pten / Trp53双条件基因敲除小鼠显示前列腺癌的早期发病和快速发展癌症相比,Pten基因敲除小鼠,我们问这两个的杂合性肿瘤抑制或基因年代足以促进前列腺肿瘤基因sis。要回答这个问题,我们检查前列腺病变进展的Pten / Trp53双杂合的老鼠和Pten杂合的等一系列的控制,Pten条件敲除,Trp53 Trp53和杂合的基因敲除小鼠。组织重组成人前列腺上皮细胞以及胚胎鼠精囊间质被用作一个工具来刺激前列腺上皮增殖。在我们的研究中,高档前列腺上皮内瘤(PIN)被发现在8周与高频post-tissue复合移植。销病变Pten / Trp53双杂合的老鼠更严重比在Pten杂合的孤独。此外,形态学特性归因于Pten或Trp53损失似乎增强了在双杂合的组织。LOH Pten和Trp53基因组DNA的分析收集到的高档销病变Pten杂合的和Pten / Trp53双杂合的老鼠都显示一个完整的野生型等位基因基因在所有样品检查。总之,同时杂合性的Pten和Trp53加快前列腺肿瘤基因sis在前列腺癌的小鼠模型癌症独立的杂合性丢失基因。

嗜中性白血球减少症和相关感染是最重要的反dose-limiting毒性癌症化疗和放疗。在这项研究中,我们探索了一个新的策略来增加主机防御neutropenia-related肺炎。Phosphatidylinositol-3 4 5-trisphosphate (PtdIns (3、4、5) P(3))信号在中性粒细胞被耗尽PTEN升高,一个磷脂酰肌醇3-phosphatase,水解PtdIns (3、4、5) P (3)。在myeloid-specific PTEN基因敲除小鼠,更中性粒细胞招募neutropenia-associated肺炎期间肺部发炎。使用一个过继转移技术,我们证明了这种增强可能是直接由PTEN引起中性粒细胞的损耗。此外,中断PTEN增加了招聘的巨噬细胞和促炎细胞因子/趋化因子水平升高的肺部发炎,这也可能是负责增强中性粒细胞的招聘。消耗PTEN也显著延迟凋亡和增强的用来杀菌能力招募中性粒细胞。最后,我们提供直接证据,增强中性粒细胞功能的提升PtdIns (3、4、5) P(3)信号可以减轻肺炎相关性肺损伤和减少pneumonia-elicited死亡率。总的来说,这些结果不仅提供了洞察的作用机制PTEN和PtdIns (3、4、5) P(3)信号通路在肺部感染和炎症的调节中性粒细胞功能,但他们也建立PTEN和相关通路年代作为潜在的治疗靶点治疗neutropenia-associated肺炎。

背景:纤维发生的刺激后,肝星状细胞(HSC)转换从静止到激活细胞类型与增殖,增加胶原蛋白和平滑肌alpha-actin (alphaSMA)表达式。磷酸酶和Tensin同族体删除10号染色体上(PTEN),肿瘤抑制或磷酸酶,已被证明在一些良性的疾病中发挥作用。在这里,我们研究PTEN在HSC激活的作用。方法:大鼠肝星状细胞分离后2天与腺病毒转导表达野生型(WT)或PTEN的占主导地位的否定形式,culture-associated活化肝星状细胞,包括形态学变化,表达式alphaSMA和α1 (I)胶原蛋白,细胞增殖,进行评估。肝星状细胞的细胞凋亡检测通过测量活动半胱天冬酶的3/7。一种蛋白激酶磷酸化状态,p70 (S6K),被免疫印迹检测。结果:在表达式WT-PTEN抑制表型的变化与HSC激活有关,包括形态学变化,表达式alphaSMA和α1 (I)胶原蛋白,HSC增殖,包括细胞周期蛋白D1表达式。WT-PTEN表达式还在肝星状细胞诱导凋亡与半胱天冬酶增加3/7的活动。表达式WT-PTEN也导致减少Akt激活,p70 (S6K)和Erk信号通路年代。结论:总的来说,这些发现表明PTEN代表一个重要的负调节transactivation肝星状细胞。这可能设计有重要意义的治疗策略,以防止肝纤维化的进展。

损失- Pten功能的肿瘤抑制或轨迹是常见的基因抽搐修改中发现人类前列腺癌癌症。而最近的体内和体外数据支持一个重要的角色的异常ErbB-2信号前列腺癌临床相关的目标基因年代,如细胞周期蛋白D1、Pten在ErbB-2-induced前列腺上皮细胞增殖的作用还不是很清楚。在Pten-deficient前列腺癌症细胞系,LNCaP恢复Pten能够抑制ErbB-2 heregulin-induced细胞周期进展,以及细胞周期蛋白D1蛋白水平和推广活动。以前,我们证实probasin-driven ErbB-2转基因老鼠面对高档前列腺上皮内瘤和增加核,细胞周期蛋白D1的水平。我们显示mono-allelic probasin-driven-ErbB-2模型中pten的损失导致增加核细胞周期蛋白D1和增殖细胞核抗原水平和减少疾病延迟而不是个人基因抽搐模型和probasin-driven-ErbB-2老鼠不同,发展为腺癌。3-phosphoinositide-dependent激活蛋白激酶1期间观察到的癌症起始结合激活p70S6K (phospho-T389)和失活4 e结合蛋白1(磷酸化T37/46)和主要是局限于前列腺癌病例癌症发展为腺癌。激活mTOR没有见过。我们的数据表明,Pten功能ErbB-2限制前列腺上皮的下游转换通过阻断基因的激活信号级联。

磷脂酰肌醇3、4、5-trisphosphate (PIP)(3)是一个第二信使,参与许多细胞活动包括细胞生长、增殖和能动性。皮普(3)是由PI3K和由PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)和船舶脂质磷酸酶。从我们的实验证据表明,增强PIP(3)生产导致中性粒细胞炎症条件下招聘升高。然而,这种高度的机制还不是很清楚。我们使用活体的视频显微镜探讨中性粒细胞招募睾提肌小静脉的野生型PTEN基因敲除小鼠(KO)。中性粒细胞轮回后增强PTEN KO小鼠4 h tnf intrascrotal注入。PTEN KO中性粒细胞也显示显著增强轮回2 h后MIP-2 intrascrotal注入,这一效应显著下降当PI3K或Src激酶抑制剂治疗之前MIP-2刺激。同样,fMLP溢出的提睾肌导致PTEN加强移民KO小鼠。观察到海拔在中性粒细胞增加引起的移民可能爬行的速度,穿越小静脉的墙,并通过PTEN KO小鼠肌肉组织迁移,因为PTEN损耗对中性粒细胞滚动或粘附的影响是最小的。有趣的是,chemoattractant-induced释放白明胶酶、弹性蛋白酶也升高PTEN零中性粒细胞,提供一个潜在的机制增强PTEN KO小鼠中性粒细胞迁移。 Collectively, these results demonstrate that PTEN deletion in neutrophils enhances their invasivity and recruitment to inflamed sites more likely by raising the cell physical capability to cross the vascular and tissue barriers.

前列腺肿瘤基因sis与PTEN的损失基因表达式。我们和其他人最近报道,PTEN是由notch 1信号。在此,我们测试的假设notch 1信号的变化通路存在于人类前列腺腺癌和notch 1信号调节PTEN吗基因表达式在前列腺癌的细胞。前列腺腺癌病例进行免疫组织化学的配体裂解(激活)notch 1蛋白质。肿瘤病灶表现出小裂解notch 1蛋白质,但是表达式在良性的组织。肿瘤和良性组织表达总(uncleaved) notch 1。减少Hey-1表达式被认为在肿瘤病灶而不是良性的组织,确认损失的notch 1信号前列腺腺癌。逆转录病毒表达式持续活跃的notch 1在人类前列腺肿瘤细胞系导致PTEN增加基因表达式。孵化的前列腺细胞系notch 1配体,三角洲,导致增加PTEN表达式表明内生notch 1调节PTEN基因表达式。染色质免疫沉淀反应表明CBF-1必定PTEN启动子。这些数据都表明,缺陷notch 1信号可能发挥作用在人类前列腺肿瘤的形成在一定程度上通过一个机制,涉及到PTEN的监管肿瘤抑制或基因。

目的:本研究的目的是确定新的监管机制控制胆脂瘤的生长和扩散。具体来说,潜在的作用微年代,监管者的蛋白质翻译、胆脂瘤的研究。研究设计:本研究是分子生物学调查描述和比较微和蛋白质表达式在胆脂瘤和正常postauricular皮肤。方法:从胆脂瘤和正常皮肤病人的手术。组织RNA和蛋白分离处理。实时reverse-transcriptase-polymerase连锁反应被用来评估水平的人类微年代,reverse-transcriptase-polymerase连锁反应被用来确认上游监管机构的存在,和免疫印迹分析被用来评估水平的下游目标蛋白质。结果:在微年代了,人类微-21 (hsa-miR-21)显示高4.4倍表达式在胆脂瘤与正常皮肤(p = 0.0011)。的下游目标hsa-miR-21、PTEN和程序性细胞死亡4,被发现是大大减少3 4胆脂瘤样本。提出了上游hsa-miR-21的监管机构表达式(CD14,白介素6 r、gp130和信号传感器和转录激活3),在所有胆脂瘤组织。结论:微s代表强大的蛋白质翻译、监管机构和他们的失调已经与许多肿瘤疾病。本研究具体确定的上调hsa-miR-21并发的下调肿瘤抑制或PTEN蛋白和细胞程序性死亡4。这些蛋白质控制细胞凋亡、增殖、入侵和迁移。这项研究的结果被用来为胆脂瘤扩散通过开发一个模型微失调。该模型为进一步研究潜力可以作为模板RNA-based治疗胆脂瘤的治疗。

目的:过表达的贡献微-21年和-221年(miR-21和mir - 221)恶性表型是由使用反义寡核苷酸抑制这些microrna。方法:反义的影响miR-21和mir - 221细胞增殖,细胞周期阻滞,诱导细胞凋亡,与吉西他滨组合效应,对目标蛋白质含量的影响进行了研究。结果:低两个反义寡核苷酸的摩尔浓度降低胰腺癌扩散癌症细胞系。减少扩散不明显在正常人类胰腺导管上皮细胞系Nestin-expressing细胞或胰腺癌症细胞系暴露在一个无关紧要的控制寡核苷酸。抑制miR-21和mir - 221 HS766T细胞凋亡的数量增加了3 - 6倍比控制寡核苷酸。HS766T细胞暴露于miR-21反义导致细胞周期阻滞(G1期)。蛋白质水平的肿瘤抑制或microrna的目标是增加了反义miR-21 (PTEN和顾虑)和mir - 221 (p27)。反义miR-21和mir - 221敏化吉西他滨的影响,和antisense-gemcitabine组合协同高分数的影响。结论:我们证明反义miR-21和mir - 221结果显著的细胞杀死在各种条件下和反义寡核苷酸针对microrna的代表一个潜在的新治疗胰腺癌癌症。

在正常T细胞祖细胞,phosphoinositide-dependent激酶l(基因)介导的磷酸化和激活的蛋白激酶B (PKB)是至关重要的磷酸化和失活Foxo家族转录因子,并控制T细胞生长和增殖。当前的研究在病理特征的基因的作用缺失引起的肿瘤抑制或磷酸酶和tensin同系物删除10号染色体上(PTEN)。基因显示为淋巴瘤是必不可少的基因sis在T细胞祖细胞PTEN缺失引起的。然而,PTEN缺失绕过正常PDK1-controlled信号通路年代确定胸腺细胞生长和增殖。PTEN-null胸腺细胞的基因有重要的功能,主要是控制轴PKB-Foxo信号和直接粘附的曲目和PTEN-null表达的趋化因子受体T细胞。结果从而提供两个新颖的见解关于病理信号淋巴细胞PTEN引起的损失。首先,PTEN缺失绕过正常的PDK1-controlled代谢检查点,确定细胞生长和增殖。其次,基因决定了群PTEN-null表达的趋化因子和粘附受体细胞,从而控制其迁徙的能力。

澄清机制,对调节人体神经胶质瘤细胞的入侵行为是非常重要的为了找到新的治疗方法。在这项研究中,我们关注的负调节全身的lysophosphatidic酸(LPA)在神经胶质瘤细胞迁移。使用小型干扰RNA和显性负基因策略除了药理工具,我们发现异丙肾上腺素(ISO)和sphingosine-1-phosphate (S1P)消极但不同调节LPA-induced迁移。ISO-induced抑制神经胶质瘤细胞的离子迁移的发生通过β(2)肾上腺素能受体/营地/ Epac / Rap1B /抑制Rac,而S1P已被证明抑制迁移的细胞通过S1P受体(2)/ Rho-mediated Rac1下调。的表达式的肿瘤抑制或磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)抑制ISO-induced和Rap1B-mediated行动所需的迁移,Rac1激活,LPA和Akt激活反应。因此,PTEN-mediated下调的磷脂酰肌醇3-kinase活动可能参与调节Rap1B-dependent Rac1活动的抑制作用。这些发现表明,至少有两个明显的抑制通路年代,介导的S1P受体(2)和β(2)肾上腺素能受体,控制迁徙,因此入侵,神经胶质瘤细胞的行为。

polycomb组蛋白B淋巴瘤Mo-MLV插入区域1同族体(Bmi-1)是在各种特异表达癌症年代,其upregulation强烈与入侵表型,在鼻咽癌患者预后不良。然而,这种现象的潜在机制的Bmi-1-mediated侵袭性仍然是未知的。在最近的研究中,我们发现upregulation Bmi-1诱导epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和增强的能动性和人类鼻咽上皮细胞的侵袭性,而内生Bmi-1沉默表达式逆转EMT,减少的能动性。此外,upregulation Bmi-1稳定了蜗牛,与EMT相关转录抑制因子,通过GSK-3beta / PI3K / Akt信号的调制。染色质免疫沉淀反应化验显示,Bmi-1转录表达下调表达式的肿瘤抑制或PTEN在肿瘤细胞通过直接与PTEN轨迹。体外分析符合统计逆相关性检测到PTEN和Bmi-1之间表达式在一群人类鼻咽癌活检。此外,PTEN的消融表达式部分获救迁徙/入侵Bmi-1-silenced细胞表型,表明PTEN可能的主要中介Bmi-1-induced EMT。我们的研究结果提供功能和机械之间的联系癌蛋白Bmi-1和肿瘤抑制或PTEN的开发和发展癌症。

肺和肝脏癌症年代是最致命的类型的癌症。尽管治疗在过去的几十年中,改善病人的生存仍然贫穷,强调需要靶向治疗的发展。微s代表一类小分子rna经常管制在人类恶性肿瘤。我们现在报告,mir - 221 - &222在激进的非小细胞肺癌癌症和肝癌细胞,而微创和/或正常的肺和肝细胞。我们表明,mir - 221 &222针对PTEN和TIMP3肿瘤抑制或年代,诱导阻力和提高细胞通过一种蛋白激酶的活化迁移通路和metallopeptidases。最后,我们证明了onco基因参与mir - 221 &222通过c-Jun转录因子激活。

的肿瘤抑制或基因磷酸酶和tensin同族体(PTEN)是灭活在许多人癌症年代。然而,未知是否PTEN功能肿瘤抑制或在人类费城染色体阳性白血病,包括慢性粒细胞白血病(CML)和b细胞急性淋巴细胞白血病(b)和bcr - abl引发的onco基因。通过使用BCR-ABL-induced白血病小鼠模型,我们表明,Pten抑制bcr - abl的白血病干细胞在CML Pten缺失导致CML的加速发展。此外,在表达式PTEN的延迟CML的发展和b,延长白血病小鼠的生存。PTEN抑制es白血病干细胞,诱导白血病细胞的细胞循环逮捕。此外,PTEN抑制es b通过调节其下游发展基因Akt1。这些结果表明PTEN的关键作用BCR-ABL-induced白血病和显示一个潜在的费城染色体阳性白血病的治疗策略。

启动子甲基化由DNA甲基转移酶(DNMTs) epi的主要原因基因抽搐的失活肿瘤抑制或基因s (次数种能阻碍DNMT3B。之前的研究表明,DNMT1和发挥重要作用在肿瘤的CpG岛甲基化基因sis。对DNMT3A的角色在这个过程中,尤其是在肝细胞癌(HCC)。在目前的研究中,DNMT3A增加表达式在3 6肝癌细胞系和16/25(64%)暗示DNMT3A参与肝细胞肝癌组织carcino基因sis。损耗的DNMT3A肝癌细胞株smmc - 7721抑制细胞增殖,减少集落形成(大约65%)。微阵列数据显示,153年基因年代是调节DNMT3A击倒细胞中,近71%(109/153)的包含CpG岛5个地区。13他们包括PTEN、至关重要肿瘤抑制或基因在肝细胞癌基因参与细胞周期和细胞增殖。脱甲基DNMT3A-depleted细胞观察PTEN启动子的暗示DNMT3A沉默PTEN通过DNA甲基化。这些结果提供了洞察DNMT3A调节的机制次数年代的epi基因在肝癌抽搐方法。

本研究的目的是阐明PTEN的参与突变在胃carcino基因sis PI3K / AKT及其影响通路。所有9个外显子的PTEN筛查突变年代通过直接测序与病理证实144例胃癌及其对应的正常粘膜,紧随其后的是免疫印迹检测PI3K / AKT的变化通路。直接测序表明有27例突变年代组成的144名患者中15例(55.6%)的错义突变,9个废话突变(33.3%),两个1-bp删除(7.4%),和一个突变在基因内区6 (3.7%)。的突变热点在密码子36岁,75年,232年和393年没有观察到以前,和突变网站外显子3、5、6和8没有发现,暗示可能会有一些独特的特点PTEN失活机制在上海人口。PTEN的突变率明显高于在pTMN比,在第三阶段和第四阶段I和II (P < 0.005),高分化不良胃癌症比或中度分化类型(P < 0.05)。PTEN和钙粘蛋白表达式在胃癌症显著抑制与para吗癌症我们的组织,而PI3K AKT, MMP-2, MMP-9和NF-kappaBp65蛋白过表达癌症组织。我们的结果的突变PTEN的年代没有在胃癌发生的比率相当高在上海,但可能在肿瘤中发挥作用基因sis。的突变PTEN地位显著相关pTNM分期、细胞分化程度,暗示PTEN可能是胃的预后的生物标志物癌症。的减少表达式PTEN和钙一起结束表达式PI3K的一种蛋白激酶,MMP-2 MMP-9 NF-kappaBp65,贡献合作加速进步的胃癌症。

磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)表示在酿酒酵母被过氧化氢可逆氧化,减少细胞的还原剂。减少hPTEN被推迟的酿酒酵母gsh1Delta gsh2Delta突变体。表达式的gamma-glutamylcysteine合成酶Gsh1 gsh1Delta突变获救再保险基因配给hPTEN。氧化hPTEN降低了谷胱甘肽浓度和时间的方式。Glutathionylated PTEN被检测到。孵化293 t细胞和BSO击倒表达式海拉细胞的GCLc siRNA导致减少氧化PTEN的延迟。在海拉细胞转染GCLc siRNA,与表皮生长因子刺激导致的增加氧化PTEN和一种蛋白激酶的磷酸化。这些结果表明,减少氧化hPTEN是由谷胱甘肽介导的。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种严重的脑部恶性肿瘤有限的治疗和预后。的肿瘤抑制或PTEN、主要的phosphatidylinositol-3-OH激酶抑制剂(PI3K / Akt)通路,经常删除GBM肿瘤。PTEN对抗PI3K的脱去磷酸PI3K磷酸肌醇在质膜基质。PTEN绑定适配器蛋白质NHERF1 / EBP50在GBM但其对肿瘤的影响基因sis尚未确定。在这里,我们表明,NHERF1局部正常星形胶质细胞的质膜和GBM肿瘤细胞的细胞质中。这胞质转变平行膜分布的改变野生型PTEN与连续Akt激活。膜的NHERF1重新将“绿带运动”招募PTEN细胞膜和细胞抑制艾德Akt激活和细胞增殖。相反,NHERF1损耗在GBM细胞membrane-localized NHERF1增加细胞增殖和Akt激活。我们的研究结果定义肿瘤抑制或NHERF1在质膜上的作用,揭示小说PI3K / Akt激活机制通过PTEN失活引起的损失membrane-localized NHERF1。

神经胶质瘤细胞逃避免疫系统的能力仍是一个成功的免疫疗法的重要障碍。在这里,我们表明PTEN的损失肿瘤抑制或基因,PI3K / Akt / mTOR的激活有关通路神经胶质瘤,导致人类表型细胞凋亡自体t细胞在接触。病理证实的PTEN地位胶质母细胞瘤标本被定义,和主要文化从26患者手术切除肿瘤后建立的。从这些患者自体t细胞分离,t细胞活化诱导后,这些细胞被匹配的自体神经胶质瘤细胞培养,独自或与三种抑制剂治疗后PI3K / Akt / mTOR通路。当自体t细胞培养,PTEN野生型肿瘤细胞诱导细胞凋亡在最小数量的激活t细胞t细胞(6 - 12%),而肿瘤与PTEN损失引起的更深刻的t细胞凋亡水平(42 - 56%的t细胞)。前治疗PTEN-deficient肿瘤细胞与特定的PI3K / Akt抑制剂/ mTOR通路降低t细胞凋亡水平与野生型PTEN肿瘤细胞共培养后,这表明PTEN损失能为这immunoresistant通过PI3K / Akt / mTOR表型通路。这些结果表明,PTEN-deficient胶质母细胞瘤患者非最优候选免疫疗法。此外,我们的研究结果提高基于t细胞免疫治疗协议与临床相结合的可能性的PI3K / Akt抑制剂/ mTOR通路。

肌醇磷酸酯酶磷酸酶和tensin同系物(PTEN)和Src同源性2 domain-containing肌醇磷酸酯酶(船)负调控phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)介导的生长,生存和造血细胞的增殖。尽管删除PTEN在小鼠T细胞导致致命的T细胞淋巴瘤,我们发现动物缺乏PTEN或船没有在B细胞恶性肿瘤的证据。然而,伴随删除PTEN和船舶(bPTEN /船(- / -))导致自发的和致命的成熟B细胞肿瘤与边缘区淋巴瘤或一致,频率较低,滤泡或centroblastic淋巴瘤。bPTEN /船(- / -)B细胞表现出增强的生存和表达更多的MCL1和更少的女子。这些细胞也表达少量p27 (kip1)和大量的细胞周期素D3,从而出现准备进行增殖的扩张。与正常B细胞,bPTEN /船(- / -)B细胞增殖prosurvival因子B细胞激活因子(金属)。有趣的是,尽管可用性可以促进金属淋巴瘤进展,我们证明不需要金属的扩张转移bPTEN /船(- / -)B细胞。本研究表明,PTEN和船合作采取行动抑制B细胞淋巴瘤和提供了第一个直接证据,船是一个肿瘤抑制或。因此,评估PTEN和船舶相关函数的理解人类B细胞恶性肿瘤的病因,表现出增强PI3K的激活通路。

PTEN、phosphoinositide-3-phosphatase服务作为一个双重角色肿瘤抑制或和监管机构细胞合成代谢/分解代谢。适应的redox-sensitive半胱氨酰硫醇在PTEN信号转导的过氧化氢可能叠加一个易受其他介质的氧化应激和炎症,尤其是羰基活性物种,是花生四烯酸过氧化反应的常见的副产品。使用MCF7和hek - 293细胞,我们报告说,一些被动的醛和酮,如亲电α,beta-enals(丙烯醛,4-hydroxy-2-nonenal)和α,beta-enones(前列腺素(2),Delta12-prostaglandin J(2)和15-deoxy-Delta-12 14-prostaglandin J(2))共价修改和灭活细胞PTEN与随后的PKB / Akt激酶的活化;一种蛋白激酶的磷酸化底物;增加细胞增殖;和增加核β-连环蛋白的信号。PTEN的烷基化α,beta-enals / enones和干扰细胞的克制PKB / Akt信号可能强调增生性和肿瘤疾病与慢性炎症,氧化应激,或老化。

Pten缺乏耗尽造血干细胞(hsc),但扩大leukemia-initiating细胞,和mTOR抑制剂雷帕霉素,这些影响。理解的相反效应mTOR激活肝星状细胞和leukemia-initiating细胞可以改善antileukemia疗法。我们发现的损耗Pten-deficient肝星状细胞并非由于氧化应激和不能被N-acetyl-cysteine。相反,Pten缺失诱导,雷帕霉素减毒表达式的p16和p53在肝星状细胞(Ink4a),和p19 (Arf)和p53在其他造血细胞。p53抑制ed leukemo基因sis和促进HSC Pten删除后损耗。p16 (Ink4a)也促进HSC枯竭,但作用有限抑制荷兰国际集团(ing)leukemo基因sis。p19 (Arf)强烈抑制ed leukemo基因sis但没有消耗肝星状细胞。二次突变s减毒肿瘤抑制或反应在某些白血病后出现Pten删除。mTOR因此耗尽肝星状细胞的激活肿瘤抑制或二次减毒的反应突变在引起白血病的克隆。

卵巢癌症,尤其是卵巢上皮癌症(转换端),占90%的卵巢癌癌症仍然是妇科恶性肿瘤中死亡的主要原因。然而,与它的恶性生物学行为相关的因素仍知之甚少。越来越多的证据表明,微年代(microrna),调节不同的生物过程,可能在肿瘤中发挥重要作用基因sis和发展。miR-21一直经常观察到异常的过表达在多种肿瘤。使用实时PCR,我们证实miR-21明显过表达在人类转换端组织和细胞系。以上的表达式miR-21与组织学分化相关的临床病理的阶段,和淋巴结转移,我们表明,击倒的miR-21抑制剂导致细胞增殖显著降低和减少细胞迁移和入侵的能力。此外,我们表明,击倒的miR-21显著增加了表达式PTEN的肿瘤抑制或在卵巢癌症。总的来说,我们的研究结果表明miR-21可能的发生和发展的重要曲线端oncomiR,通过调节PTEN可能。

在哮喘气道重塑的特点是增加气道平滑肌(ASM)质量,伴随着细胞迁移。众所周知,ASM细胞的增殖和迁移(asmc)气道重塑中发挥关键作用,但确切的机制调节这些细胞事件仍不清楚。其中的一个基因年代最有可能参与这个过程是磷酸酶和tensin同族体(PTEN)基因的删除从10号染色体可以抑制许多类型的细胞的增殖和迁移。在这项研究中,我们研究了人类asmc PTEN的影响。被感染的细胞包含野生型PTEN cDNA (Ad-PTEN)的重组腺病毒,结果与未感染的细胞相比,那些感染了GFP-labeled腺病毒载体。用MTT法测定细胞增殖量。细胞迁移是由愈合和transwell化验。的表达式年代的PTEN、phospho-Akt Akt、phospho-ERK1/2 ERK1/2, phospho-focal黏附激酶(FAK)和FAK,被免疫印迹分析检查。结果表明,PTEN表达内生asmc的时,这Ad-PTEN抑制这些细胞的增殖和迁移。此外,Ad-PTEN治疗一种蛋白激酶的磷酸化和降低FAK ERK1/2但不是。总之,这项研究表明PTEN结束表达式抑制人类asmc增殖和迁移由显示活动的一种蛋白激酶,FAK信号通路年代。

经典的“两面夹攻”模型的肿瘤-抑制或失活,最初建立的数学模型癌症发病率,意味着肿瘤基因姐姐需要功能完全丧失的肿瘤抑制或基因年代。尽管这是真的在某些肿瘤类型,肿瘤的确切性质抑制组织类型,舞台上或放松管制而异的癌症开发、共存分子病变的性质和环境因素。证据表明PTEN功能的重要性(磷酸酶和tensin同系物)剂量在肿瘤发展。PTEN的主要监管机构之间的剂量的非编码rna,包括微(microrna)和伪基因年代,调节PTEN在转录后的水平。各种研究揭示了这些PTEN-targeting非编码rna的重要作用在肿瘤的发展过程中,从而提供了一个范式探索背后的分子机制主要是剂量依赖性的影响onco基因年代和肿瘤抑制或年代。

转录因子EGR1是肿瘤抑制或基因这是表达下调很多癌症类型。临床上,EGR1损失转化为肿瘤转换和随后的病人发病率和死亡率增加。在滑膜肉瘤,SS18-SSX融合蛋白压制EGR1表达式通过直接与EGR1协会发起人。然而,EGR1成为表达下调的机制在其他肿瘤类型尚不清楚。在这里,我们报告EGR1规定微(miR) -183多个肿瘤类型包括滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)和结肠癌癌症。使用一个综合网络分析,我们发现mir - 183明显在这些肿瘤类型以及相应的肿瘤细胞系。生物信息学分析表明,mir - 183可以目标EGR1 mRNA和这个特定的交互验证体外。mir - 183击倒在滑膜肉瘤,RMS和结肠癌症细胞系披露管制microrna的网络组成的mir - 183 - egr1 pten在这些肿瘤。集成microrna——mRNA-based基因组分析表明,mir - 183是一个重要的因素在这些肿瘤细胞迁移类型和功能验证这个结果是通过EGR1-based发生机制。总之,我们的研究结果有重大影响的机制EGR1监管癌症美国mir - 183有潜在的致癌作用通过2的规定肿瘤抑制或基因年代,EGR1 PTEN和放松管制的基本microrna的监管网络可能发生许多肿瘤类型的核心。

背景:已经证明了删除突变、甲基化和亚细胞的位置肿瘤抑制或磷酸酶和tensin同系物(PTEN)与carcino密切相关基因姐姐,恶性肿瘤的进展及预后。这两个突变和PTEN的微卫星不稳定性基因影响PI3K / Akt信号的调节通路。本研究调查是否失去核PTEN与化学敏感性,临床病理参数和生存。方法:细胞内多种细胞系的结直肠癌研究PTEN的水平(CRC)进行免疫印迹和免疫细胞化学。细胞株与不同的化学敏感性表达式PTEN的水平是评估使用5-flurouracil(研究者用)、铂和伊立替康(CPT),通过免疫组织化学分析和临床意义评估133 CRC标本。结果:结肠癌症细胞系HT-29, lovos SW480不同表达式PTEN的高,中等和较低的水平,分别。HT-29和lovos PTEN表达式是抑制ed的研究者用低浓度和铂;然而,SW480这些化疗药物不敏感。核PTEN在大多数(> 80%)正常结肠粘膜样本,但发生率明显降低(89.2% - - > 53.4%)CRC组。PTEN在细胞核与肿瘤大小负相关,在CRC血管侵犯,和CRC患者- PTEN表达式在细胞核中表现出可怜的生存。结论:高的细胞系表达式PTEN对化疗敏感的研究者用和铂。核PTEN表达式后逐渐减少恶变,以及PTEN的损失表达式在细胞核与肿瘤进展和临床疗效不佳。

人类PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上;一个磷脂酰肌醇3-phosphatase)表示在酿酒酵母氧化时间和H (2) O(2)浓度的方式。氧化hPTEN降低了细胞的还原剂如人类细胞。降低氧化速率hPTEN在酿酒酵母突变体的监测基因年代参与氧化还原内稳态被破坏。减少hPTEN被推迟的酿酒酵母grx5Delta ycp4Delta突变体。表达式Grx5和Ycp4每个突变体获救氧化hPTEN的还原速度。此外,体外试验表明人类Grx5 /谷胱甘肽系统有效地催化氧化hPTEN的减少。这些结果表明,减少氧化hPTEN受Grx5 Ycp4。

PTEN是一个肿瘤抑制或基因人类染色体10 q23.31本地化,经常迷失在胶质母细胞瘤和前列腺癌基因组区域癌症。PTEN编码一个脂质与特异性磷酸酶phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate呈现它的门房磷脂酰肌醇3-kinase通路。众多生理过程归因于这个进化保守分子包括增殖、细胞大小的决心,生存、分化和细胞命运规范。的确,突变在PTEN基因是基因抽搐的原因Cowden综合症。从结构上讲,54-kilodalton蛋白质是由两个主要功能域催化和膜结合功能的关键。额外的监管区域氨基酸和carboxyl-termini进一步要求其结构完整性,催化活性和亚细胞定位。广泛的PTEN主要特征编码序列揭示了大量的转录后修饰,调整其生化特性。这些包括磷酸化、泛素化、氧化还原的修改和乙酰化作用。本文旨在提供一个深入审查PTEN的不同转录后修饰,在正常和关注他们的生物相关性癌症细胞。潜在的应用程序癌症PTEN的疗法通过调节转录后修饰也将被讨论。

在大脑发育,营地诱发形态变化和抑制增长效应在几个细胞类型。然而,生长抑制的分子机制仍然不明。肿瘤抑制或蛋白质磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)是一种脂质磷酸酶抑制磷酸肌醇的3-kinase (PI3K)通路。一种蛋白激酶的磷酸化,PI3K的下游的一个关键分子,抑制细胞凋亡。在这项研究中,我们调查了PTEN cAMP-mediated增长抑制的作用。B92鼠胶质细胞治疗与两个不同阵营刺激代理人,一个磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和beta-adrenoceptor受体激动剂。两个阵营刺激代理人诱导细胞形态学变化,细胞数量减少,减少一种蛋白激酶磷酸化,激活PTEN、caspase-3裂解,和诱导细胞核的凝结和碎片。这些结果表明,营地刺激代理人诱导细胞凋亡。蛋白磷酸酶抑制剂阻止cAMP-induced PTEN和Akt脱磷酸化。此外,阵营类似物和Epac-selective受体激动剂影响PTEN和Akt活动。这些结果表明,cAMP-induced细胞凋亡可能是通过激活PTEN和Akt介导的抑制通过蛋白质磷酸酶B92细胞。我们的研究结果提供了新的见解的角色PTEN在cAMP-induced胶质细胞的凋亡。

DNA损伤后,人类细胞进行逮捕的G(1)和G(2)阶段的细胞周期和细胞大小同时被捕。我们先前表明,细胞大小逮捕可以非耦合从细胞周期阻滞突变艾尔PTEN的失活肿瘤抑制或基因。在这里,我们表明,细胞大小检查站被能损伤dna诱导化疗药物以及和电离辐射的有效监管PTEN但不是由其致癌,PIK3CA。突变al PTEN和药理抑制Akt的分析显示,调制的一种蛋白激酶磷酸化细胞大小检查点是不必要的控制。发现公认的PTEN监管机构和/或效应器参与大小控制检查站,我们使用一种新颖的内源性抗原决定基标签(缺钱)方法,这表明内生PTEN在膜与一个actin-remodeling复杂的交互,包括肌动蛋白、gelsolin, EPLIN。药物抑制肌动蛋白重构中PTEN(+ / +)细胞重现了缺乏规模控制在检查站PTEN(- / -)细胞。总的来说,这些结果提供进一步支持DNA的存在damage-inducible大小由一个主要检查点肿瘤抑制或,他们提供了一个小说Akt-independent机制PTEN控制细胞的大小。

背景:子宫内膜癌是一种常见的肿瘤与女性生殖道的相当大的发病率有关。子宫内膜增生被广泛认为是前体病变。是重要的病理学家的子集增生或相关因素可能是一个可能的恶性肿瘤的先驱。磷tensin基因(PTEN)获得了重要因素之一。目的:确定PTEN的可变性表达式模式在不同类型的子宫内膜增生。设置和设计:这项研究是对收到的样品进行病理学从2005年到2007年。材料与方法:与76年一百个样本显示增生形成不同类型的核心“学习小组”,简单的心态占据主导地位没有异型性增生。剩下的属于对照组。PTEN强度和积极性,腺体和基质的变化模式表达式PTEN空的数量和类型在不同类型的增生腺体评估。统计分析是渔民的测试基于蒙特卡罗试验和卡方检验。结果:复杂增生与数量减少的强烈PTEN阳性腺体,腺体与零,在集群。异型性共存与最弱的染色和腺体减少。结论:PTEN表达式在子宫内膜增生可以作为早期预警的提高癌症风险和潜在的预防治疗的目标。然而,需要广泛的研究沿着这条线最终建立beplay苹果手机能用吗其有效性。

损失的肿瘤抑制或Pten(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)被认为调解大多数前列腺癌癌症年代,但分子机制仍然是难以捉摸的。在这项研究中,我们证明Pten-depleted细胞遭受分裂压力和Pten的核函数,但不是其磷酸酶活性,需要扭转这种压力表型。此外,Pten枯竭导致升高表达式Polo-like激酶1 (Plk1),细胞周期的关键调节器。我们表明,表达式Plk1的与基因抽搐Pten的失活在前列腺肿瘤的形成。值得注意的是,我们发现高Plk1 Pten-depleted细胞适应有丝分裂是至关重要的生存压力,恢复野生型Pten Pten-null前列腺癌症细胞减少生存Plk1的依赖。我们进一步证明Plk1授予Pten-deleted前列腺的肿瘤发生的能力癌症一只老鼠细胞异种移植模型。这些发现识别Plk1的角色在促进Pten-induced前列腺的损失癌症形成,这表明Plk1前列腺可能是一个有前途的目标癌症灭活Pten患者突变年代。

在这里,我们表明,蛋白质编码RNA转录可以通过争夺共同的相声微年代,随着微反应为基础的交互元素。我们称为竞争等RNA转录内源性RNA(龙头)。我们测试这个假说在PTEN的环境中,一个关键的肿瘤抑制或其丰度决定了肿瘤的关键结果基因sis。通过计算和实验相结合的方法,我们发现和验证内源性蛋白质编码转录调节PTEN、对抗PI3K / AKT信号和具有增长-和肿瘤抑制我的属性。值得注意的是,我们也证明这些基因年代显示一致表达式模式与PTEN和拷贝数的损失癌症年代。我们的研究提供了一个路线图,电抗器的预测和验证活动和网络,从而赋予trans-regulatory函数编码蛋白质的mrna。

尽管它流行,鳞状细胞癌(SCC)的分子基础仍然知之甚少。在这里,我们确定发育转录因子Grhl3有力肿瘤抑制或鳞状细胞癌的老鼠,证明目标的Grhl3 miR-21-dependent proto-oncogenic网络支撑着人类的鳞状细胞癌。删除Grhl3成人表皮唤起的损失表达式直接GRHL3 PTEN的目标,导致激进的鳞状细胞癌引起的激活mTOR / PI3K / AKT信号。恢复Pten表达式完全废除鳞状细胞癌的形成。减少GRHL3水平和PTEN在人类皮肤是很明显的,和头颈部鳞状细胞癌,与增加有关表达式miR-21的目标肿瘤抑制或年代。我们的数据GRHL3-PTEN轴定义为一个关键肿瘤抑制或通路在鳞状细胞癌。

蛋白酪氨酸磷酸酶(中)长期以来被认为在肿瘤中发挥作用抑制离子由于他们对抗的能力增长促进蛋白质酪氨酸激酶。最近,一位候选人肿瘤抑制或从10 q23处,称为P-TEN孤立,和序列同源性证明了PTP家族的成员,以及细胞骨架蛋白tensin。在这里,我们表明,重组P-TEN脱去磷酸蛋白和肽底物磷酸化丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸残基,表明P-TEN dual-specificity磷酸酶。此外,P-TEN表现出高度的底物特异性,表现为极酸性基质体外选择性。此外,我们证明突变年代P-TEN,发现于原发性肿瘤,肿瘤细胞线,和一个病人Bannayan-Zonana综合症,导致磷酸酶活动的消融,证明P-TEN是必要的酶活性作为的能力肿瘤抑制或。

人类乳头状瘤病毒(HPV) DNA整合到宿主细胞基因组在宫颈carcino迈出的重要一步基因sis。集成的肿瘤细胞中HPV DNA转录的病毒onco基因E6、E7持续到侧翼细胞从而产生viral-cellular融合转录本序列。分析的细胞DNA序列侧翼集成HPV68宫颈癌细胞系ME180透露突变等位基因的纯合性ME180细胞。我们推测这可能表明细胞肿瘤的存在抑制或基因在集成区域。在这里我们报告识别人类的小说基因,名叫APM-1 co-transcribed HPV68 E6、E7基因年代和存在于3-cellular部分ME180 viral-cellular融合转录本。的APM-1基因编码一种蛋白质BTB / POZ域和四个锌指位于染色体18温度系数。APM-1记录检测到在正常宫颈角质细胞,但不是在大多数宫颈癌细胞系分析。的APM-1基因减少体外克隆细胞生长引起的海拉和CaSki肿瘤细胞。这些特征使APM-1,小说第一人基因确定在HPV集成区域,提出肿瘤的可能抑制或基因。

磷脂酰肌醇3、4、5-trisphosphate (PtdIns (3、4、5) P3)是一个关键分子参与细胞生长的信号。我们证明了表达式PTEN的假定的肿瘤抑制或,减少insulin-induced PtdIns (3、4、5) P3生产在人类293个细胞没有影响insulin-induced磷酸肌醇3-kinase激活。进一步催化地的转染活性突变的PTEN引起PtdIns (C124S) (3、4、5) P3积累在缺乏胰岛素刺激。纯化重组PTEN催化脱磷酸化的PtdIns P3(3、4、5),特别在肌醇环位置3。PTEN也表现出3-phosphatase活动对肌醇1,3,4,5-tetrakisphosphate。我们的结果PTEN的可能性提高体内作为一种磷酸肌醇3-phosphatase通过调节PtdIns (3、4、5) P3的水平。正如所料,PTEN的C124S突变不能催化的脱磷酸化PtdIns (3、4、5) P3的机制中观察到蛋白质酪氨酸phosphatase-catalyzed反应。

的肿瘤抑制或PTEN是磷酸酶与细胞骨架蛋白序列相似性tensin。这里研究了细胞PTEN的角色。在表达式PTEN的抑制细胞迁移,而反义PTEN增强迁移。Integrin-mediated细胞扩散和局部粘连的形成由野生型PTEN被抑制,但不是由PTEN的磷酸酶域。PTEN与粘着斑激酶FAK和减少其酪氨酸磷酸化。在表达式FAK的部分与PTEN的影响。因此,PTEN磷酸酶可能作为一个函数肿瘤抑制或负调节细胞与细胞外基质相互作用。

突变PTEN和删除肿瘤抑制或基因发生在子宫内膜癌的40%左右。本研究的目的是确定是否PTEN突变年代也出现在子宫内膜增生,这是入侵子宫内膜腺癌的癌变前的前兆。从51子宫内膜增生是提取基因组DNA石蜡块,和PCR用于放大PTEN的9个外显子基因。这些产品筛选使用单链构象分析和变体乐队被测序。体细胞突变PTEN的年代基因被认为在10的51例(20%),和两个吗突变在一个案例中被发现。外显子8中相同4-bp删除被认为在三种情况下,11 PTEN和8突变年代预测截断蛋白质产品。没有PTEN的频率更高突变在子宫内膜增生与异型性(6 32;19%)相对于那些没有异型性(4 19;21%)。这些数据表明,PTEN的失活肿瘤抑制或基因是一个早期事件发展的一些子宫内膜吗癌症年代。

PTEN是一个肿瘤抑制或序列同源性蛋白酪氨酸磷酸酶和细胞骨架蛋白tensin。mPTEN-mutant小鼠胚胎显示区域扩散的增加。相比之下,mPTEN-deficient永生的小鼠胚胎成纤维细胞表现出减少敏感细胞死亡在应对大量的凋亡刺激,伴随着持续提升活动和磷酸化蛋白激酶B / Akt,细胞生存的重要调节器。表达式的外源性PTEN突变细胞恢复他们对agonist-induced凋亡的敏感性和PKB /一种蛋白激酶磷酸化的正常模式。此外,PTEN负调节细胞内水平的磷脂酰肌醇(3、4、5)联结在体外细胞和脱去磷酸。我们的结果表明,PTEN可能发挥的作用肿瘤抑制或通过负调节PI3K / PKB / Akt信号通路。

背景:细胞和零星的突变年代的肿瘤抑制或基因PTEN(也称为MMAC或TEP1),编码dual-specificity磷酸酶,各种各样的原因癌症如Cowden疾病,胶质母细胞瘤、子宫内膜癌和前列腺癌症。PTEN是广泛表达,Cowden疾病持续影响各器官系统,这表明PTEN蛋白必须有一个重要的是,尽管还知之甚少,在细胞的生理功能。结果:纯合突变小鼠缺乏PTEN的外显子3 - 5基因(mPTEN3-5)严重扩大和异常的头和尾地区妊娠8.5天。9.5胚胎死亡发生在白天,与缺陷chorio-allantoic发展。杂合的mPTEN3-5小鼠肿瘤的发病率增加,尤其是t细胞淋巴瘤;γ辐照降低肿瘤形成的时间流逝。这些肿瘤的DNA分析揭示了mPTEN的删除基因由于野生型等位基因的杂合性丢失。肿瘤相关的杂合性丢失在mPTEN高架的磷酸化蛋白激酶B (PKB),也称为一种蛋白激酶激酶),从而提供一个功能mPTEN和小鼠原型——之间的联系onco基因(c-Akt)参与淋巴瘤的发展。结论:mPTEN基因小鼠胚胎发育的基础,因为白天mPTEN3-5突变体胚胎死亡9.5妊娠,在头和尾区域模式的缺陷和缺陷胎座。杂合的发达淋巴瘤小鼠与野生型mPTEN等位基因的杂合性丧失,和肿瘤外表被辐照加速。这些淋巴瘤有高水平的激活一种蛋白激酶/ PKB蛋白小鼠原始的产品onco基因与抗凋亡作用,与胸腺淋巴瘤有关。这表明,肿瘤与mPTEN杂合性丢失可能出现结果的获得生存优势。我们提供mPTEN作用的直接证据肿瘤抑制或基因在小鼠,建立mPTEN突变小鼠作为实验模型研究PTEN的作用癌症进展。

PTEN / MMAC1是一个主要的新肿瘤抑制或基因编码一个dual-specificity磷酸酶与细胞骨架蛋白序列相似性tensin。最近,我们报道,PTEN脱去磷酸粘着斑激酶(FAK)和抑制细胞迁移、扩散、粘着斑的形成。这里,PTEN在细胞入侵的影响,移民,和增长以及FAK的参与和p130 Crk-associated衬底(p130Cas)研究了在U87MG胶质母细胞瘤细胞PTEN缺失。细胞入侵、迁移和生长被抑制表达式phosphatase-active PTEN的形式,但不是由PTEN的磷酸酶域;这些影响与酪氨酸磷酸化水平降低FAK和p130Cas。在表达式与PTEN的FAK伴随导致增加总酪氨酸磷酸化水平的FAK p130Cas和有效地与PTEN在细胞入侵和迁移的影响,部分细胞生长。在表达式的p130Cas p130Cas总酪氨酸磷酸化水平的增加而不影响FAK的;然而,尽管p130Cas可以反向PTEN抑制细胞入侵和迁移,它没有救援U87MG细胞中细胞生长。与FAK相比,p130Cas不能证明与细胞中PTEN交互,它不是由PTEN体外直接脱去磷酸。这些结果显示重要作用的PTEN表型的肿瘤进展,PTEN在细胞入侵的影响,移民,和增长是由不同的下游通路年代,发散FAK的水平。