5920年

RARRES3

HRASLS4 | HRSL4 | PLA1/2-3 | RIG1 | TIG3;视黄酸受体应答器(tazarotene诱导)3;RARRES3;视黄酸受体应答器(tazarotene诱导)3

HRAS-like抑制4 | RAR-responsive蛋白质TIG3 |视黄酸受体应答蛋白基因1 | 3 |维生素a acid-inducible retinoid-inducible基因1蛋白| tazarotene-induced 3蛋白基因

11 q23处

蛋白质编码

Tazarotene-induced基因3 (TIG-3),隔绝人类角质细胞治疗维甲酸receptor-selective视黄素Tazarotene H-rev同源,二类肿瘤抑制或。TIG-3基因本地化的染色体11 q23处,一个网站的杂合性丢失一些恶性肿瘤。类维生素a影响表皮分化,用于治疗和预防皮肤癌症。因此,我们研究了TIG-3 mRNA表达式牛皮癣和基底和癌原位杂交和定量QT-RT-PCR化验。牛皮癣病变染色(中位数,3)明显低于正常配对控制皮肤(平均4;P = 0.012)。TIG-3 mRNA明显高于正常控制皮肤(P = 0.001),配对相邻皮肤(中位数,3;P = 0.007),在上覆表皮(中位数3.0;P = 0.0001)比21鳞状细胞癌标本作为一个群体(值,1.5)。

TIG3是一个最近发现的类肿瘤抑制或蛋白质,最初从retinoid-treated分离培养的表皮角化细胞,抑制es多种上皮细胞的扩散。在目前的研究中,我们审查的能力这种蛋白质减少曹,T47D HaCaT细胞增殖,carboxy-terminal疏水性的作用域在本条例。Vector-mediated表达式完整长度的TIG3蛋白质,tig31 - 164,结果在一个集落形成效率减少50 - 70%。表达式tig31 - 134的截短突变,缺乏公认的carboxy-terminal membrane-anchoring域,导致部分损失的能力抑制集落形成。截短蛋白这一事实仍然部分活性表明,氨基-和TIG3 carboxy-terminal地区都是最佳生长所必需的抑制离子。全长蛋白分布在细胞核周围的位置,并不是出现在细胞核中。tig31 - 134,相比之下,分布在细胞质中。因此,改变位置与活动的部分损失。我们也观察绿色荧光蛋白(GFP)的分布-TIG3融合蛋白。GFP - tig31 - 164是本地化模式类似于观察tig31 - 164,而GFP - tig31 - 134显示类似“绿色荧光蛋白”的分布格局。这表明,c端疏水领域有一个重要的角色在决定TIG3的胞内定位。此外,gfp - tig31 - 164保留抑制细胞功能的能力,而gfp - tig31 - 134是不活跃的。

类维生素a可以调节各种肿瘤细胞的增殖和分化。人们认为核类维生素a受体调节通过调节这些影响基因转录。特定的身份类维生素a的目标基因年代才刚刚开始瓦解。一个候选人调停retinoid-induced增长抑制离子是小说类II肿瘤抑制或基因tazarotene-induced基因3 (TIG3)。我们检查了本构和all-trans维甲酸(ATRA)诱导表达式TIG3 mRNA的五个头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和五个nonsmall细胞肺癌细胞系(NSCLC)来确定是否与ATRA的响应能力。的表达式视黄酸受体β(RARbeta)的模式,另一个假定的retinoid-inducible肿瘤抑制或基因还研究了。本构TIG3表达式高在一个HNSCC细胞系和两个非小细胞肺癌细胞株,在其他细胞和温和的很低。一些RARbeta-expressing细胞水平低或检测不到TIG3,反之亦然。ATRA (1 microM;48 h)增加TIG3 mRNA在HNSCCs 4/5和3/5 nsclc和RARbeta mRNA在某些相同的细胞系,细胞中也没有显示TIG3归纳。TIG3信使rna被ATRA诱导6 - 12 h之间的大部分反应细胞。ATRA TIG3感应所需浓度范围从1到500海里根据细胞系。pan-RAR拮抗剂AGN193109和rarα拮抗剂Ro 41 - 5253阻塞TIG3 ATRA诱导。ATRA抑制ed anchorage-independent在大多数细胞集落形成高或中度本构或诱导TIG3表达式的水平。相比之下,RARbeta mRNA表达式模式没有与对ATRA的敏感性。这些结果表明,TIG3通过类维生素a受体在某些受ATRA aerodigestive束癌症细胞,其感应ATRA是相关的抑制离子anchorage-independent增长。

Tazarotene-induced蛋白3 (TIG3)是最近发现监管suprabasal表皮中表达的蛋白质。在目前的研究中,我们表明,TIG3调节角化细胞生存能力和扩散。TIG3-dependent减少角化细胞生存能力伴随着sub-G1细胞的数量大幅增加,核收缩,增加cornified类信封结构的形成。TIG3定位膜分数,TIG3-dependent分化与I型转谷氨酰胺酶活性增加有关。微观定位和isopeptide交联研究表明TIG3和I型转谷氨酰胺酶硝唑膜。还存在细胞凋亡的标记,包括保利(ADP-ribose)聚合酶,不被TIG3激活,细胞凋亡蛋白酶抑制剂不停止TIG3-dependent减少细胞的可行性。截断的羧基末端membrane-anchoring域TIG3活动的结果在一个完整的损失。TIG3-positive细胞的形态和影响cornified信封的形成表明TIG3终端角化细胞分化的一个催化剂。我们的研究表明,TIG3促进终端阶段通过激活我转谷氨酰胺酶类型的角化细胞分化。

目的:分析表达式视黄酸受体的应答器3 (RARRES3)蛋白在石蜡包埋组织中肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CC),并与肿瘤分化RARRES3生产的相关性。方法:表达式RARRES3的组织21 CC(10 - 7适度- 4低分化)和32肝癌是由免疫组织化学。结果:21 CC组织,RARRES3中检测出8(80%)的10分化良好型的肿瘤。只有2(18.2%)与中度或11肿瘤分化差显示积极RARRES3表达式。RARRES3表达式在分化良好型的CC与中度或显著高于肿瘤分化差(Fisher精确检验,P < 0.01)。表达式RARRES3不是不同早期(I和II)和晚期(III和IV)的CC阶段。30 HCC组织中,17例(56.7%)弱表达RARRES3在肝癌细胞中,25例(83.3%)肝细胞癌旁正常组织表达的蛋白质。RARRES3表达式显著减少肝组织相比,在邻近的正常组织(logistic回归分析或= 0.27,95%可信区间(0.11 - -0.62),P < 0.01)。结论:表达式分化良好型的CC的RARRES3呈正相关,支持的角色RARRES3恶性上皮分化的肿瘤。减少RARRES3表达式在肝细胞癌组织和CC温和和穷人分化表明RARRES3改变表达式carcino可能扮演一个角色吗基因sis的肝脏和胆道。

的TIG3基因是一个视黄酸诱导类二世肿瘤抑制或基因在几个人类肿瘤和恶性细胞系表达下调。减少TIG3表达式与分化而被迫减少表达式的TIG3抑制es致癌信号通路年代,随后诱导肿瘤细胞分化或凋亡。TIG3 mRNA分析表达式在一个大的cDNA池来源于肿瘤和正常人体组织显示TIG3的差别明显对这些卵巢癌的互补脱氧核糖核酸样本获得的29%。使用原位杂交,我们演示了表达式7正常卵巢上皮衬里的TIG3但TIG3的损失表达式在人类卵巢癌组织的15/19。在SKOV-3的差别CAOV-3和es 2卵巢癌细胞系,对这些TIG3信使rna是可逆的,依赖于一个激活mek erk信号通路。重新表达式TIG3 mRNA的这些细胞在特定干扰MEK -通路是与细胞的生长抑制。TIG3 OVCAR-3和A27/80卵巢癌细胞抑制离子是mek erk独立,但是表达式可以重组干扰素γ(IFNgamma)感应。在表达式的TIG3 A27/80卵巢癌细胞明显受损细胞生长,尽管mRNA水平增加,TIG3蛋白质很难检测到。这些结果表明,TIG3负监管mek erk信号激活通路。进一步的机制必须TIG3干扰表达式独立的MEK和部分包括interferon-responsive组件。

3 (TIG3)和HRAS-like Tazarotene-induced蛋白质抑制或家庭2 (HRASLS2)——表现出肿瘤抑制荷兰国际集团(ing)活动和属于卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)蛋白家族。因为Ca(2 +)独立N-acyltransferase和H-rev107(另一个肿瘤抑制或),这两个是LRAT家族的成员,最近报道具有催化磷脂代谢有关的活动,我们检查了可能的酶活性的人类TIG3和人类H-rev107 HRASLS2连同。TIG3纯化重组蛋白,HRASLS2, H-rev107充当磷脂酶(PL) (1/2) Ca(2 +)独立的方式与最大活动0.53,0.67,和2.57 micromol /分钟/毫克的蛋白质,分别。蛋白质活跃各种磷脂酰胆碱(pc)和磷脂酰乙醇胺(PEs)和基质的解放军(1)活性远高于中国人民解放军(2)活动。此外,HRASLS2催化N-acylation PE形成N-acyl-PE和O-acylation lyso PC个人电脑。TIG3 H-rev107催化N-acylation和O-acylation以相对较低的利率。此外,这三种蛋白质显示不同表达式配置文件在人体组织。这些结果表明,肿瘤抑制或年代TIG3 HRASLS2 H-rev107参与磷脂代谢和不同的生理作用。

TIG3是一个肿瘤抑制或蛋白质限制角化细胞生存在正常分化。也是很重要的癌症TIG3水平是减少在肿瘤和皮肤癌症细胞系,这表明损失表达式可能需要的癌症细胞的生存。一个重要目标是识别TIG3如何限制细胞的生存。在目前的研究中我们证明TIG3表达式在表皮鳞状细胞癌SCC-13细胞减少细胞增殖,促进细胞凋亡的形态学和生物化学。识别驱动这些变化的机制,我们证明TIG3定位附近的中心体,pericentrosomal积累TIG3改变微管和微丝组织和细胞器的分布。细胞器积累在中心体是细胞凋亡的一个特点,我们证明TIG3促进pericentrosomal细胞器积累。这些变化与细胞周期蛋白D1减少、细胞周期素E和细胞周期蛋白,并增加p21水平。此外,伯灵顿水平增加,Bcl-XL水平降低,乳沟procaspase 3、procaspase 9 PARP增强。我们建议pericentrosomal TIG3定位是一个关键事件,导致微管和微丝再分配和pericentrosomal细胞器聚集,导致癌症细胞凋亡。

维甲酸类维生素a、合成和天然类似物,表现出强大的生长抑制和细胞分化活动占他们的有利影响治疗hyperproliferative疾病如牛皮癣、光化性角化病和某些肿瘤。Tazarotene是合成维生素a,应用于临床治疗牛皮癣。为了更好地理解类维生素a行动的机制hyperproliferative疾病的治疗,我们使用远程微分display-PCR retinoid-responsive隔离基因主要从人类的角质细胞。我们已经确认了cDNA, tazarotene-induced基因3 (TIG3;视黄酸受体反应3)二类显示显著的同源性肿瘤抑制或基因H-rev 107。Tazarotene治疗增加TIG3表达式在初级人类角质细胞和体内银屑病病变。增加TIG3表达式与降低扩散。TIG3表达的组织,和表达式减少在癌症细胞系和一些主要的肿瘤。在乳房癌症细胞系,retinoid-dependent TIG3感应线中观察到的增长抑制ed类维生素a但不停止响应。瞬态,表达式TIG3 T47D或中国仓鼠卵巢细胞抑制殖民地扩张。最后,研究293年细胞表达TIG3与诱导启动子证明减少扩散增加TIG3水平。这些研究表明,TIG3可能生长调节剂,调节的一些增长抑制我类维生素a的影响。