672年

乳腺癌易感基因1

虹膜BRCAI | BRCC1 | BROVCA1 | FANCS | | PNCA4 | PPP1R53 | PSCP | RNF53;乳腺癌1,早发性;BRCA1;乳腺癌1,早发性

BRCA1 / BRCA2-containing复杂,亚基1 | Fanconi贫血,互补群年代|无名指蛋白质53 |乳腺癌和卵巢癌易感性蛋白质乳腺癌和卵巢癌sususceptibility 1 | 1 | 1型乳腺癌易感蛋白|公关

17岁的温度系数

蛋白质编码

生殖系突变年代的肿瘤抑制或BRCA1使女性乳腺癌和卵巢癌癌症当前证据表明,s。突变年代在BRCA1并不直接导致肿瘤形成,而是事业基因国际资本流动不稳定,让细胞恶性转化的风险很高。在动物模型中Brca1突变特别是在乳腺上皮细胞,肿瘤基因sis中发生突变腺在低频率经过长时间的延迟。值得注意的是,引入p53-null等位基因显著增强在Brca1条件突变小鼠乳腺肿瘤形成。这些结果与模型一致,Brca1基因是一个看守基因缺席的原因基因抽搐不稳定和触发进一步的改变,包括失活肿瘤抑制或基因和/或激活onco基因年代,导致肿瘤的形成。

BRCA1肿瘤抑制或已经涉及到不同谱系的细胞过程,包括转录调控、DNA修复、细胞周期检查点控制。CtIP最近被确认为一种蛋白质与BRCA1和另外两个同事核因子,CtBP1 Rb1。理解CtIP的功能,评价其生物特性对BRCA1。我们的结果表明,CtIP,像相关的因素,主要是核蛋白质。内生的一个子集的CtIP多肽蛋白质存在于复杂,既包括BRCA1和BRCA1-associated环域蛋白质(BARD1)。在蛋白质水平,CtIP表达式随细胞周期进展模式相同的BRCA1。因此,CtIP多肽的稳态水平,保持低静息细胞和G(1)循环细胞,显著增加细胞分裂导线的G (1) / S边界。与BRCA1, G (1) / S CtIP的感应表达式是主要由转录后调节机制。最后,CtIP之间的交互和BRCA1显示稳定的基因毒性治疗紫外线引起的压力、阿霉素或过氧化氢。在一起,这些结果表明,CtIP可以调节功能归结为BRCA1在转录调节、DNA修复和/或控制细胞周期检查点。

LMO4属于LIM-only (LMO)组转录监管机构似乎函数作为蛋白质分子适配器交互。表达式的LMO4基因在乳腺发育监管上调主要乳房吗癌症年代。在酵母中使用LMO4二者混合屏幕,我们已经确定了代数余子式CtIP LMO4-binding蛋白质。与CtIP似乎是特定的LMO子类LIM域可以由一个单一的蛋白质和LIM LMO4的主题。我们进一步确认肿瘤抑制或作为LMO4-associated BRCA1蛋白。BRCA1的c端BRCT域,以前绑定CtIP,还与LMO4介导的交互。肿瘤相关突变年代BRCT重复内废除互动BRCA1和CtIP没有影响协会与LMO4 BRCA1。稳定复杂组成LMO4、BRCA1和CtIP了体内。LIM域结合蛋白Ldb1也参加了这个multiprotein复杂。在功能化验,LMO4证明压制BRCA1-mediated转录激活酵母和哺乳动物细胞。这些发现揭示了小说复杂的BRCA1之间,LMO4, CtIP和指示作用LMO4的阻遏BRCA1在乳房组织活动。

在一起,DNA修复和检查点反应保证基因组的完整性。协调细胞周期检查点和DNA修复尤为重要基因毒性放疗或化疗后,在持续的异常高负载的DNA损伤。在哺乳动物细胞中,检查点激酶,Cds1(也称为相关的)被激活的ATM应对DNA损伤。Cds1作为检查点激酶的作用取决于其能力使磷酸化细胞周期调控p53, Cdc25和Brca1。的角色在修复建议Cds1发现它与Mus81霍利迪结解决活动。本文关注的许多问题基因被最近的进步在理解人类Cds1的作用和调节。

brca1基因是一个肿瘤抑制或基因在DNA修复过程中发挥作用和细胞生长控制。在这里,我们表明,brca1基因mRNA表达的胚胎大鼠大脑,局部神经上皮含有神经前体细胞。的表达式在老鼠大脑发育brca1基因的减少,但brca1基因表达在出生后出现发展中小脑神经元前体细胞增殖。神经干细胞(NSC)准备从胚胎大鼠的大脑和培养的表皮生长因子对brca1基因是积极的。NSC诱导分化导致的brca1基因下调表达式如图所示,RNA和蛋白质分析。除了胚胎细胞,brca1基因也存在于NSC准备从成年老鼠的大脑。在成年老鼠,BRCA1表达的细胞在大脑的墙壁脑室脉络丛。结果表明,brca1基因存在于胚胎和成年鼠NSC,表达式NSC增殖有关。

BRCA1肿瘤抑制或被牵涉进很多细胞通路年代,但它的机制抑制es肿瘤形成不完全理解。体内BRCA1形式与相关BARD1 heterodimeric复杂蛋白质和其作为泛素连接酶的酶活力在很大程度上是依赖于其与BARD1互动。探讨基因抽搐BRCA1和BARD1之间的关系,我们检查了Bard1-null小鼠的表型。这些老鼠成为发育迟钝和死亡之间的胚胎(E7.5)和E8.5 7.5天。胚胎致命性结果严重损害的细胞增殖,并不是伴随着细胞凋亡增加。缺乏p53,发育缺陷与Bard1不足在一定程度上改善有关,和Bard1的杀伤力;直到E9.5 p53-nullizygous老鼠被延迟。这个结果,连同Bard1突变细胞染色体非整倍性的增加,表明Bard1维持基因组稳定性的作用。有着惊人的相似,Bard1-null的表型,Brca1-null,和双Bard1;Brca1-null老鼠提供强有力的基因抽搐的证据的发展功能Brca1和Bard1介导的Brca1 / Bard1异质二聚体。

BRCA1肿瘤-抑制或蛋白质转录的规定,都会涉及到DNA修复,增殖和凋亡。BRCA1表达在很多增生性组织和这至少部分是因为E2F-dependent转录控制。在这项研究中,一个条件小鼠Brca1基因的失活在多种上皮组织通过表达式的Cre重组酶的控制下角蛋白5 (K5)启动子。K5 Cre: Brca1条件基因敲除小鼠表现出适度的表皮增生,细胞凋亡增加,并倾向于发展中皮肤肿瘤,内耳运河和口腔上皮细胞经过1年的年龄。在表达式E2F1的转录因子在K5 Cre: Brca1条件基因敲除小鼠显著加速肿瘤的发展。此外,Brca1基因杂合的高架E2F1的雌性老鼠表达式发达的生殖系统肿瘤的高发病率。这些发现表明,在小鼠Brca1函数作为一个肿瘤抑制或在其他上皮组织除了乳腺。此外,Brca1基因的失活是配合Rb-E2F1的放松管制通路促进肿瘤基因sis。

乳腺癌和卵巢癌的风险癌症确定为德系犹太人妇女继承突变年代的肿瘤抑制或基因BRCA1和BRCA2。我们选择1008指数情况下,不管家庭的历史癌症在整个家庭,进行分子分析。一生的乳腺癌风险癌症在女突变航空公司为82%,类似于风险有许多情况下的家庭。风险似乎随着时间增加:乳房癌症风险由50岁之间突变航空公司在1940年之前出生是24%,但在1940年以后出生是67%。一生卵巢癌的风险癌症BRCA1和BRCA2为23% ? 54%突变运营商。体育锻炼和缺乏青春期肥胖是与显著延迟乳房癌症发病。

BRCA1肿瘤抑制或和BARD1蛋白形成一个稳定的heterodimeric复杂,可以促进polyubiquitin链的形成。表达式BRCA1波动的细胞随周期变动的方式,这样低BRCA1的稳态水平基因产品中发现静息细胞和G1细胞循环和高水平年代和G2期细胞。尽管BRCA1基因的转录激活基因占BRCA1的感应吗表达式在G1 / S过渡,BRCA1的机制是在细胞周期进程尚未解决。在这里,我们表明,在有丝分裂BRCA1蛋白的稳态水平居高不下,但在M / G1过渡开始下降。这BRCA1水平下降伴随着出现proteasome-sensitive泛素共轭的BRCA1在G1的发病。这些轭合物的形成发生在G1和年代,但不是在细胞由诺考达唑在前中期被捕。的proteasome-sensitive泛素共轭的BRCA1似乎有别于BRCA1 autoubiquitination产品和其他的行动可能是催化细胞E3连接。有趣的是,合作表达式BARD1抑制这些轭合物的形成,表明BARD1服务稳定BRCA1表达式在一定程度上减少proteasome-sensitive BRCA1多肽的泛素化。总之,这些数据表明,BRCA1基因的细胞随周期变动的模式表达式部分取决于ubiquitin-dependent蛋白酶体降解。

种系改变BRCA1(乳房癌症磁化率基因1)是乳癌和卵巢癌与易感性增加有关癌症。BRCA1充当支架蛋白涉及多种细胞功能,如转录、DNA修复、泛素化。然而,负责肿瘤的分子机制基因姐姐还没有完全理解。我们最近表明,BRCA1体内相互作用与乙酰辅酶A羧化酶α(ACCA)通过串联BRCA1 C终点站(BRCT)域。了解BRCA1基因的生物功能。ACCA复杂,我们试图确定BRCA1是否脂肪的监管机构基因通过其与ACCA sis。我们这里显示RNA inhibition-mediated BRCA1的下调表达式在脂肪酸合成诱导显著增加。然后我们描述的生化特征复杂,发现BRCA1只与磷酸化和非活动形式的交互ACCA (P-ACCA)。最后,我们证明了BRCA1影响脂质合成,防止P-ACCA去磷酸化。这些结果表明,BRCA1影响脂肪基因sis通过绑定P-ACCA,提供一个新的机制BRCA1可能产生肿瘤抑制或函数。

BRCA1已经涉及到许多细胞过程,包括转录调控、DNA损伤修复,细胞周期控制和细胞凋亡。我们确定了聚(A)结合蛋白1(与)作为小说BRCA1-interacting蛋白在酵母二者混合屏幕,在体外实验中证实了交互和coimmunoprecipitation在哺乳动物细胞。内源性BRCA1和之间的交互与也观察到。这种交互被BRCA1废除癌症相关的突变年代,这表明它可能是生理有关。删除映射证明RNA识别图案需要1 - 4与区域协调与BRCA1的交互。了解生物BRCA1-PABP复杂的函数,我们试图确定BRCA1调制器的翻译。我们在这里显示,使用一个小干扰RNA-based方法抑制内源性BRCA1蛋白质合成减少。相反,在表达式BRCA1基因激活的翻译。使用一个RNA转染方法,我们清楚地表明,BRCA1调节翻译,独立于任何转录活动。本文提供的数据表明,通过与BRCA1调节蛋白质合成与提供一个新颖的机制BRCA1可能发挥肿瘤抑制或函数。

脂肪组织提供了重要extragonadal雌激素的来源。肥胖相关的雌激素产量增加乳腺癌的风险癌症在绝经后妇女。芳香化酶(CYP19)雄激素转化为雌激素,雌激素生物合成的关键酶。在正常的脂肪组织,芳香化酶的转录基因开始从一个相对较弱的adipose-specific启动子(I.4)。然而,在乳房癌症开关的启动子利用率从I.4 ovary-specific强启动子,PII,导致增加芳香化酶表达式因此,高雌激素的生产。在这里,我们报告一个有趣的乳房之间的关系癌症磁化率基因BRCA1和芳香化酶表达式在人类脂肪基质细胞(对asc)。根据佛波醇酯或地塞米松,刺激增加芳香化酶表达式在对asc伴随着BRCA1水平的显著减少。此外,adipo基因sis-induced芳香化酶表达式也与BRCA1丰度负相关。Downregulation BRCA1的表达式为了应对不同刺激是通过不同的转录或posttranscription机制。重要的是,siRNA-mediated击倒BRCA1导致乳房的特定活动癌症PII相关启动子。因此,除了良好的活动在乳腺上皮细胞,雌性激素生物合成的BRCA1在调制中的作用对asc也可能导致其组织肿瘤抑制或函数。

乳房癌症女性最常见的恶性肿瘤,约有5 - 10%的遗传易感性。BRCA1基因是一个肿瘤抑制或基因和负责乳房癌症和breast-ovarian癌症运行在家庭。在乳腺癌患者中,几个突变在BRCA1已报告基因。这份报告描述的识别突变在BRCA1基因使用蛋白质截断(PTT)测定的髓样癌患者乳房也有乳腺癌家族史癌症。DNA测序后,突变确认1123的胸腺嘧啶替换位置与鸟嘌呤的外显子11 (1123 T > G)。这突变可以添加到池中已知的乳腺癌易感基因1突变在巴基斯坦人口,这将帮助发展当地筛查BRCA1小组突变年代。

女性乳腺癌易感基因1基因突变年代乳腺癌和卵巢癌的风险增加癌症(中行)。分类错义变异为中性或疾病导致仍然是一个挑战和有重大影响基因抽搐咨询。BRCA1被组织在一个氨基端无名指域和两个BRCT(乳房癌症糖基)领域,参与蛋白质的相互作用。c端的完整性,BRCT重复区域对BRCA1也很重要肿瘤抑制或函数。分子伴侣的BRCA1迄今为止被确认;其中,肿瘤抑制或蛋白质p53似乎发挥重要作用。本研究旨在评估两个错义的影响突变年代,即W1837R S1841N,之前在中行确认病人和位于BRCT BRCA1的域基因,p53蛋白的结合能力。Co-immunoprecipitation化验的大肠coli-expressed野生型和突变BRCTs挑战海拉细胞提取透露,为S1841N变体p53的绑定活动显著减少,而W1837R变异显示逆效应。此外,单独使用软琼脂增长试验进行海拉细胞稳定转染野生型和突变体BRCA1显示显著降低增长的野生型在BRCA1S1841N-transfected BRCA1-overexpressing细胞和细胞,而未发现显著变化BRCA1W1837R-transfected细胞。这些结果说明:我)不同的单核苷酸的变化BRCT BRCA1影响域绑定的这种蛋白质肿瘤抑制或p53和ii)两个错义突变年代描述可能会扮演一个角色在乳腺肿瘤基因sis。我们建议在体外/体内实验测试非保密BRCA1基因的影响基因变异应该在考虑,增加监测应采用个人轴承这两个BRCA1错义变化。

肿瘤转移相关抗原1 (MTA1),核小体的组件重构和脱去乙酰基(讨厌的人)复杂在几个常规调节癌症年代。在目前的研究中,我们调查了MTA1的潜在作用BRCA1转录镇压和随后的染色体不稳定。MTA1-NuRD复杂发现负面BRCA1基因转录调节身体与非典型元素过量BRCA1基因启动子(之前)。此外,MTA1、HDAC复杂招募BRCA1基因启动子的之前一个ER alpha-dependent方式。因此,BRCA1蛋白水平增强MTA1的沉默表达式或治疗特定的组蛋白脱乙酰酶抑制剂trichostatin a MTA1s强大的专制对BRCA1基因的影响表达式支持通过我们的观察,细胞稳定overexpressing MTA1显示中心体扩增,一直牵连作为BRCA1基因的表型镇压。因此,在表达式BRCA1在细胞中稳定表达MTA1导致恢复正常的中心体数字。在一起,这些发现强烈暗示MTA1 BRCA1基因的转录镇压导致中心体数目异常和染色体不稳定。

女性的细胞突变BRCA1的年代肿瘤抑制或基因极易受乳腺癌和卵巢癌吗癌症。BRCA1基因的蛋白质产物参与广泛的生物过程和与许多不同的蛋白质。其中之一,与BRCA1 BARD1,同事形成heterodimeric复杂,作为一个在E3泛素连接酶保持酶的活性。虽然BRCA1 / BARD1异质二聚体与BRCA1函数的几个方面,它在肿瘤中的作用抑制离子没有评估。为了解决这个问题,我们基因额定鼠标菌株携带条件等位基因Bard1或Brca1和使用Cre复合灭活基因在乳腺上皮细胞。明显,条件Bard1 Brca1-mutant老鼠发达的乳房癌相互区别(从那些双条件Bard1 / Brca1-mutant动物)对他们的频率,延迟,组织病理学和阶段基因抽搐的特性。让人联想起官腔乳房癌在人类BRCA1突变运营商,这些肿瘤的雌激素和孕激素受体的“三重阴性”表达式和HER2 / neu放大。他们也表达基底细胞角蛋白CK5 CK14, p53病变的频率升高,显示高水平的染色体不稳定。的乳房癌Bard1——之间有着惊人的相似之处,Brca1和Bard1 / Brca1-mutant老鼠表明肿瘤抑制或两个活动基因s是介导通过BRCA1 / BARD1异质二聚体。

目的:前列腺癌癌症男人拿着一个致病性生殖系的危险增加突变也许在BRCA2, BRCA1。我们的主要目的是测试杂合性丢失(LOH)的轨迹突变在前列腺癌癌症年代从男性携带致病生殖系突变在BRCA1或BRCA2,并评估这些肿瘤的临床和病理特征。实验设计:从1243年kConFab家庭:(a) 215个家庭进行致病性BRCA1突变,而188个家庭进行致病性BRCA2突变;(b)的158名男性被诊断出患有前列腺癌癌症(来自137个家庭)、8被证实携带family-specific BRCA1突变,而20被证实携带family-specific BRCA2突变;和(c) 10例分析淘汰,因为没有可用的档案材料。最后一群由4和14 BRCA1和BRCA2的男性突变,分别。我们检查了BRCA1和BRCA2 LOH基因年代使用多路复用ligation-dependent探针扩增的DNA microdissected肿瘤。结果:LOH BRCA2在10 BRCA2的14个肿瘤突变航空公司(71%),而没有LOH BRCA1在四个肿瘤BRCA1突变航空公司(P = 0.02)。假设LOH发生仅仅是因为癌症是由生殖系突变,BRCA2的运营商突变s是在3.5倍(95%置信区间,1.8 -12)增加前列腺癌的风险癌症。高格里森是唯一不同的临床特征。结论:这些观测结果符合BRCA2的想法,但不是BRCA1,是a肿瘤抑制或前列腺癌的癌症。

发现BRCA1突变运营商认为,体育活动,尤其是在儿童时期,可能与降低患乳腺癌的风险癌症。我们调查是否在青春期身体活动改变了表达式BRCA1和其他两个肿瘤抑制或基因年代——p53和雌激素受体(ER)β——老鼠。此外,对ER-alpha的影响表达式、乳腺增生和功能性上皮分化研究改变乳房的标记癌症风险在青春期大鼠暴露于有规律的身体活动。女性雄性sd大鼠崽中随机自愿锻炼,sham-exercise控制和控制而是工程化移植物组。跑步机训练(20 - 25米/分钟,品位15%,30分钟/天,5天/周)开始断奶后14天,继续通过32天。第三胸乳腺每组和年龄(n = 5)取得了32天,48和100和评估通过wholemounts形态学的变化,在100天内细胞增殖利用Ki67染色,蛋白质含量ER-alpha和ER-beta免疫组织化学,和信使rna表达式水平的BRCA1、p53 ER-alpha和ER-beta实时PCR。青春期乳腺的老鼠暴露在运动包含更少的终端芽分化(teb)和更多的肺泡味蕾和小叶比虚假的控制。然而,在组织细胞增殖没有明显改变。ER-alpha蛋白质水平显著降低,而ER-beta水平增加泌乳导管和小叶上皮结构的100天的老射线自愿行使在青春期,而虚假的控制。ER-beta, BRCA1和p53 mRNA水平明显高于乳腺的100天的锻炼与虚假的控制老鼠。青春期的身体活动减少乳腺上皮肿瘤的目标转换通过上皮分化也上调肿瘤抑制或基因年代BRCA1, p53和ER-beta,减少乳腺ER-alpha / ER-beta比率。还有待确定BRCA1的老年病,也许p53,解释了儿童身体活动对乳房的保护作用癌症在女性生殖系突变BRCA1基因的等位基因。

目的:胰岛素样生长因子(IGF)系统在前列腺中扮演一个重要的角色癌症。BRCA1基因编码转录因子与肿瘤抑制或活动。在前列腺BRCA1的参与癌症然而,尚未阐明。本研究的目的是检查功能之间的相关性BRCA1和胰岛素样生长因子系统在前列腺癌癌症。实验设计:免疫组织化学分析BRCA1完成于203年组织微阵列组成主要的前列腺癌症标本。此外,BRCA1水平测定前列腺癌症异种移植和细胞系代表早期阶段(P69细胞)和晚期(M12细胞)的疾病。BRCA1 IGF-I受体调节的能力(IGF-IR)表达式研究了有限公司表达式实验使用BRCA1表达式向量以及一个IGF-IR promoter-luciferase记者。结果:我们发现BRCA1水平显著升高引起的前列腺癌症相比在组织学正常前列腺组织(P < 0.001)。此外,逆相关性BRCA1和IGF-IR水平观察雄激素受体(AR) -前列腺癌症派生P69 M12细胞系。有限公司表达式实验发现BRCA1能够M12细胞抑制IGF-IR推广活动和内源性IGF-IR水平。另一方面,BRCA1增强IGF-IR水平LNCaP C4-2细胞表达一种内源性AR。结论:我们提供的证据表明,BRCA1不同调节IGF-IR表达式在AR-positive和AR-negative前列腺癌症细胞。BRCA1基因的作用机制包括IGF-IR调制基因转录。此外,免疫组织化学数据符合潜在的生存BRCA1在前列腺癌中的作用癌症。

背景:只有5%的乳房癌症s是BRCA1/2的结果突变年代,甲基化沉默的肿瘤抑制或基因s是零星的乳房中描述癌症;然而,它的家族性乳腺癌的作用癌症尚不清楚。测试方法:CpG岛启动子甲基化在初始随机periareolar细针穿刺活检样本109无症状高危的女性癌症。启动子甲基化目标包括RARB (M3, M4) ESR1, INK4a / ARF, BRCA1, PRA,复审委员会,RASSF1A基因,HIN-1, CRBP1。结果:虽然整体CpG岛启动子甲基化事件的频率随着年龄的增加(P < 0.0001),没有特定的甲基化事件与年龄有关。相比之下,CpG岛RARB M4的甲基化(P = 0.051), INK4a / ARF (P = 0.042), HIN-1 (P = 0.044),和PRA (P = 0.032),以及甲基化事件的整体频率(P = 0.004),与马苏德细胞学异常有关。启动子甲基化之间的关系和家族性乳腺癌癌症测试在40影响绝经前女性在我们的群接受BRCA1/2谁突变测试。女性BRCA1/2突变年代的低频CpG岛启动子甲基化(15 15女性 突变启动子甲基化事件的显示高频(24的25名妇女5 - 8甲基化事件;P < 0.0001)。BRCA1/2的女性突变,没有显示,甲基化的HIN-1只有1的15位女性显示CpG岛RARB M4的甲基化,INK4a / ARF,或复审委员会发起人。结论:这是第一个CpG岛的甲基化的证据肿瘤抑制或 基因启动子在non-BRCA1/2家族性乳腺癌癌症。

乳腺癌的影响癌症相关的基因1 (BRCA1)错义突变年代BRCA1蛋白在DNA重组的功能研究。在这个报告中,我们采用了一种homology-directed重组(HDR)试验分析BRCA1基因的影响突变在这个函数。使用HeLa-derived细胞系基因整合重组衬底,我们表达了一个创建双链核酸内切酶在HDR的底物测定分数基因绿色荧光蛋白阳性细胞的定量。通过RNA干扰(RNAi),目标细胞BRCA1 mRNA表达式RNAi-resistant BRCA1突变体,我们可以有效地替代选择的点突变体中测试这些细胞重组试验。我们发现大约300个残留在目的地BRCA1蛋白的HDR的必要条件。而一些突变年代分析是中性的,突变年代,任何zinc-coordinating残渣或改变基因额定M18T重组和T37R改变是有缺陷的。本研究建立了一个健壮的检测系统的功能分析BRCA1在调节同源重组,这是至关重要的肿瘤抑制或函数。

虽然BRCA1肿瘤抑制或已经涉及到许多细胞过程,影响这些不同的生化机制吗通路s是知之甚少。BRCA1的唯一已知的酶的功能是E3泛素连接酶活动由其高度保守的环域。体内,BRCA1 associates BARD1多肽形成heterodimeric BRCA1 / BARD1复杂的催化autoubiquitination BRCA1和反式泛素化的蛋白质基质。在大多数情况下,BRCA1-dependent泛素化基因利率polyubiquitin链转K6连杆轴承一个非常规的,没有出现目标蛋白质的蛋白酶体降解。由于ubiquitin-dependent过程通常是由细胞受体ubiquitin-binding图案,我们筛选蛋白质绑定autoubiquitinated BRCA1。我们报告UBXN1多肽,它包含一个ubiquitin-associated(非洲联合银行)主题,承认autoubiquitinated BRCA1。这发生在双方的交互的非洲联合银行领域UBXN1结合K6-linked polyubiquitin链共轭BRCA1而UBXN1绑定BRCA1 / c端序列的BARD1 ubiquitin-independent时尚异质二聚体。值得注意的是,BRCA1的E3连接酶活动/ BARD1 UBXN1的存在大大降低,表明UBXN1调节BRCA1的酶功能的方式依赖于其泛素化的地位。

乳房癌症1、早发性(BRCA1)表达式通常是减少在零星的乳腺肿瘤,即使没有BRCA1吗基因抽搐的修改,但这是未知的分子基础。在这项研究中,我们确定了同源框A9 (HOXA9)基因经常在人类乳腺癌表达下调癌症年代和肿瘤细胞系,并指出降低HOXA9转录水平与肿瘤相关的侵略,转移,病人的死亡率。实验表明,失去HOXA9促进乳腺上皮细胞生长和存活和摄动组织大闪蝶基因sis。恢复HOXA9表达式压抑的生长和存活,抑制乳腺癌的恶性表型癌症细胞在文化和异种移植小鼠模型。分子研究表明,HOXA9限制乳腺肿瘤行为通过直接调节表达式BRCA1。事实上,异位表达式野生型的BRCA1拟表型肿瘤抑制或HOXA9功能,减少BRCA1水平或功能抑制HOXA9的抗肿瘤活性。一致,HOXA9表达式与BRCA1在临床肿瘤标本和侵略的病人缺乏雌激素受体、孕激素受体表达式在乳房组织。这些发现表明调制侵略HOXA9限制乳腺肿瘤表达式的肿瘤抑制或基因BRCA1,我们相信对BRCA1的损失提供了一个解释表达式在缺乏BRCA1的零星的乳腺肿瘤基因抽搐的修改。

背景:乳腺癌癌症是影响女性最常见的疾病之一。遗传易感性基因年代,BRCA1和BRCA2,被认为是乳腺癌、卵巢癌和其他常见癌症病因。BRCA1和BRCA2基因已确定,赋予高度的乳房癌症风险。目的:我们研究了确定生殖系突变在一些BRCA1和BRCA2的外显子基因年代早期发现乳腺癌发生前症状的癌症在女性。方法:本研究应用于埃及的一级亲属的健康女性,有或没有一个家族的历史,感染了乳房癌症。六十乳房癌症患者,来自60个家庭,被选为分子基因抽搐BRCA1和BRCA2的测试基因年代。研究还包括120名健康第一学位的女性亲属患者,姐妹或女儿,乳房发生前症状的早期检测癌症突变运营商。从外周血淋巴细胞基因组DNA提取的研究主题。通用引物被用来放大BRCA1的四个区域基因(外显子2、8、13、22)和BRCA2地区(外显子9)之一基因使用特定PCR。聚合酶链反应进行。单链构象多态性分析和heteroduplex分析被用来屏幕突变研究了外显子的年代。此外,正常的DNA测序和突变的外显子进行。结果:突变BRCA1和BRCA2的年代基因年代被发现在86.7%的家庭。目前的研究表明,60%的家庭都归因于BRCA1突变年代,而其中26.7%是归因于BRCA2突变年代。结果表明,四个突变年代发现BRCA1基因,而一个突变在BRCA2检测基因。无症状的亲戚,80例(67%)总额的120年突变运营商。结论:BRCA1和BRCA2基因年代突变负责重大比例的乳房癌症。BRCA突变年代被发现在个人和家庭的历史。

的能力来预测肿瘤对放疗敏感性可能显著影响患者术前专栏的选择。本研究的目的是测试的预测价值Polo-like激酶1 (PLK1)直肠癌症病人和调查是否PLK1起着直接作用在调节辐射敏感性。PLK1表达式进行了免疫组织化学(n = 76)或Affymetrix HG133微阵列(n = 20)预处理和先进的直肠活检的病人吗癌症。表达式既与肿瘤切除标本中回归和长期的临床结果。此外,我们使用小干扰rna表达上调(siRNAs) PLK1表达式在结直肠癌症细胞的影响和分析PLK1-specific siRNAs通过免疫印迹和定量实时PCR分析,FACScan分析、半胱天冬酶化验3/7,和克隆形成化验。我们发现增加PLK1的蛋白质表达式明显与贫穷有关肿瘤回归和uni -局部复发的风险更高,多变量分析。PLK1的明显降低表达式由siRNAs结合电离辐射诱导的凋亡细胞比例增加和半胱天冬酶增加3/7的活动。此外,增强G (2) - m水平,降低细胞生存能力,并降低单独生存的证明,表明机体PLK1损耗的影响。因此,PLK1小说可能是预测辐射响应的标志在直肠以及一个有前途的治疗目标癌症病人。

背景:大约一半的遗传性乳腺癌癌症年代突变BRCA1或BRCA2年代。BRCA1基因是多方面的肿瘤抑制或蛋白质在过程,如细胞周期有影响,转录,DNA损伤反应和染色质重塑。这种多功能BRCA1的本质是通过发挥其许多通过转录调节的影响。许多细胞事件是由蛋白质的共价修饰,调节蛋白质和基因组功能的一个重要机制;甲基化是一种重要的翻译后修饰的蛋白质与激活或压抑的效果。方法/主要结果:这里我们首次展示,BRCA1基因甲基化在乳房癌症细胞系和乳房癌症肿瘤样本在精氨酸和赖氨酸残基通过免疫沉淀反应和免疫印迹分析。精氨酸甲基化通过PRMT1观察体外和BRCA1的地区504 - 802年高度甲基化。PRMT1中检测出复杂与BRCA1 504 - 802体外绑定化验和co-immunoprecipitated BRCA1。抑制甲基化导致减少BRCA1 BRCA1基因的甲基化和变更绑定推广者体内通过染色质免疫沉淀反应分析如图所示。击倒PRMT1也导致增加BRCA1绑定到特定的启动子体内。最后,发现甲基化抑制后,Sp1优先与hypo-methylated BRCA1和STAT1发现优先与hyper-methylated BRCA1。结论/意义:这些结果表明,甲基化的能力可以影响BRCA1绑定到特定的启动子或蛋白质-蛋白质之间的关系改变了招聘的BRCA1基因启动子。因此,鉴于BRCA1基因稳定的重要性,BRCA1基因的甲基化可能最终影响肿瘤抑制或BRCA1基因的能力。

失活的乳房癌症磁化率基因1 (BRCA1)的发展中起着重要作用的一个子集家族性乳腺癌和卵巢癌癌症年代,但是越来越多的证据指向的作用还在零星的肿瘤。BRCA1基因是一个多功能的核内蛋白参与许多核细胞过程的监管,包括DNA修复、细胞周期、转录和染色质重塑。识别小说《BRCA1蛋白参与网络,二维凝胶电泳和MALDI-TOF质谱用于比较nuclear-enriched蛋白质组BRCA1-deficient和BRCA1-proficient细胞株的地图。确定了五个差异表达多肽和其中两个,hnRNPA2B1 KHSRP,原来是参与mRNA和microrna的新陈代谢。中存在的分析表明,hnRNPA2B1和KHSRP水平增加对BRCA1丧失和恢复BRCA1表达式在BRCA1空细胞恢复hnRNPA2B1和KHSRP老年病。公开的审讯转录分析数据显示基因实际上是过度表达在BRCA1突变的肿瘤。总的来说,我们的结果表明,BRCA1调节表达式处理过程中涉及到的两种蛋白质的RNA,凸显BRCA1-associated的复杂的性质肿瘤抑制或功能和披露一个新颖的机制BRCA1可能影响转录。

癌症结果改变的积累onco基因年代和肿瘤抑制或基因年代。肿瘤抑制或s是经典定义为基因造成的肿瘤基因姐姐如果其功能丢失。基因抽搐或者epi基因抽搐改变钝化等基因年代期间可能出现体细胞分裂或者可能遗传自父母。一个明显的例外是BRCA1肿瘤抑制或易诱发遗传性乳腺癌癌症当丢失。基因抽搐的改变的基因几乎没有观察到在零星的乳房吗癌症,而个人收留生殖系突变容易积累第二个改变钝化剩下的等位基因,寻找代表一个难题癌症基因抽搐。在本文中,我们提出一个新颖的数学框架零星和遗传性乳腺癌的肿瘤基因sis。我们学习的动力基因抽搐改变驾驶乳腺肿瘤基因sis和探索那些场景可以解释缺乏体细胞BRCA1改变而复制所有其他疾病统计数据。我们的研究结果支持的存在杂合的表现型的BRCA1和建议一个BRCA1基因可能的损失抑制其他的健身优势引起的失活肿瘤抑制或基因年代。本文有助于乳腺肿瘤的数学调查基因sis。

肿瘤抑制离子由p53和BRCA1包括调节细胞周期、细胞凋亡、DNA修复,影响转录辅活化因子和转录后修饰。在这里,我们表明,coactivator-associated精氨酸甲基转移酶1 (CARM1)混入甲醇Arg 754 KIX地区共激活剂p300。甲基化p300和p300蛋白质碎片优先被BRCT BRCA1的域,确定BRCT域作为一个小说methylarginine-binding模块。CARM1和p300与BRCA1和p53诱导合作表达式p21的关键细胞周期和增殖调节器(WAF1 / CIP1)来响应DNA损伤。这种感应被消除CARM1严重减毒或其甲基转移酶的活动,或通过突变p300的Arg 754。缺乏CARM1甲基转移酶活性导致失败的细胞在细胞周期G1期的被捕应对DNA损伤。CARM1甲基转移酶活性所必需的一些p53诱导目标基因年代(p21和Gadd45)而不是其他人(伯灵顿)DNA损伤。招聘BRCA1 p53-binding p21启动子区域的DNA损伤反应所需的甲基化参数754 CARM1 p300的。因此,共激活剂对微调的甲基化可能是至关重要的肿瘤抑制或BRCA1和其他BRCT域蛋白质的功能。

BRCA1,著名的肿瘤抑制或与多个合作伙伴互动,将有不同的生物功能。然而,到目前为止它唯一的作用是在修复受损的DNA和细胞周期调控。在这方面,etiopathological BRCA1 low-penetrant变异的研究提供了一个机会去发现它的其他重要生理功能。利用这个原理,我们研究了R1699Q BRCA1变异,可能有中等变异,发现它不损害DNA损伤修复但废除压迫微-155 (mir - 155),一个真正的oncomir。从力学上看,我们发现BRCA1 epi基因用压制mir - 155表达式通过其与HDAC2,脱去乙酰基组蛋白H2A和H3 mir - 155启动子。我们表明,表达式mir - 155的加速但mir - 155变弱的可拆卸的体内肿瘤细胞系的生长。我们的发现证明肿瘤的新模式抑制离子通过BRCA1和表明,mir - 155是一个潜在的治疗目标BRCA1-deficient肿瘤。

最近,家族性乳腺癌和卵巢癌BRCA1癌症易受影响基因已被克隆和证明是丢失或突变与乳腺癌和卵巢癌的家庭吗癌症年代,BRCA1一直假定编码肿瘤抑制或的蛋白质,作为负调节肿瘤的生长。我们有BRCA1特点基因产品通过免疫印迹和免疫沉淀反应分析鼠标和肿瘤细胞。多个BRCA1多肽约225,185,160,145,100,52和38 kD被确定在这些细胞。BRCA1蛋白被发现是本地化主要在正常Rat1细胞的细胞核和人类的乳房癌症细胞。为了理解BRCA1在细胞转化的作用,我们建立了一个稳定的NIH3T3细胞行BRCA1反义RNA表达。的抑制作用表达式内源性BRCA1蛋白检测在NIH3T3转染子通过免疫印迹分析。反义BRCA1表达NIH3T3细胞显示加速增长,安克雷奇的独立成长和在裸鼠致瘤性与父母和转染子。这些结果提供第一个直接生物BRCA1的可能功能作为证据肿瘤抑制或基因。

突变年代的BRCA1在人类与易感性有关乳腺癌和卵巢癌癌症年代。我们在这里展示,Brca1 + / -老鼠是正常的和肥沃的和缺乏肿瘤年龄11个月。纯合子Brca1(5 - 6)突变小鼠胚胎的7.5天前死亡基因sis。突变体胚胎不发达,没有证据表明中胚层的形成。胚胎外的地区是不正常,但聚合与野生型四倍体胚胎不拯救杀伤力。体内,突变体胚胎不表现出增加细胞凋亡但显示细胞增殖减少伴随着减少表达式细胞周期素E和mdm-2 p53活动的监管机构。的表达式p21的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是大幅度增加的突变体胚胎。支撑这些体内观察是突变体胚泡增长严重受损的体外。因此,Brca1的死亡(5 - 6)突变体胚胎原肠胚形成之前的失败可能是由于增生性破裂所需不同细菌的发展层次。

在过去的几年中,许多人肿瘤抑制或基因年代已被克隆和特征。生殖系突变年代肿瘤抑制或基因年代强烈使癌症,他们也在零星的突变不良形式的疾病。为了创建家族的动物模型癌症综合症引起的继承突变在这些基因年代在胚胎以及决定他们的作用基因姐姐,这个类的几个成员的同系物突变的老鼠。的初始特征造成的杂合的和纯合子表型突变年代导致重要的见解机制肿瘤抑制或基因年代参与正常发展,以及他们的损失导致的肿瘤基因sis。

BRCA1和BRCA2占大多数情况下家族、早发性乳腺癌和/或卵巢癌症和每个与hRAD51编码的产品。这里给出的结果表明,BRCA1和BRCA2共存的复杂生化和colocalize亚核的焦点在体细胞和轴向发展中synaptonemal复合物的元素。像BRCA1和RAD51, BRCA2迁址至PCNA + S期细胞的复制网站曝光后羟基脲或紫外线照射。因此,BRCA1和BRCA2参与,在一起,在一个通路(s)与双链断裂的激活修复和/或同源重组。功能障碍的通路可能是一个基因、现象在大多数情况下的遗传性乳腺癌和/或卵巢癌症。

膜相关的鸟苷激酶同系物(MAGUKs)功能在肿瘤抑制离子和受体集群通路调制信号事件年代大概的界面膜的细胞骨架。MAGUKs包括两个小说的过去子类的互补最初确定由于17号染色体基因组的位置对人类q12-21 BRCA1肿瘤抑制或基因被映射。人类MPP3的预测主要结构包含一个单一的副本PDZ域,SH3图案和carboxy-terminal鸟苷kinase-like域。在这里,我们报告的完整编码cDNA序列MPP3的鼠标同系物。翻译后的氨基酸序列的小鼠Dlgh3含有568个氨基酸,显示87%的蛋白质序列与人类MPP3身份。北部污点分析显示丰富表达式大约3.0 kb成绩单的Dlgh3在老鼠大脑和骨骼肌,丰富和相对较少的大约5.0 kb成绩单在骨骼肌,睾丸,肾和肺。使用一个种间回交小组,Dlgh3基因被映射到一个段的小鼠染色体11与人类染色体17 q12-21是守恒的。小鼠Dlgh3的附近基因BRCA1轨迹和高保护人类和小鼠蛋白质的一级结构为测试提供了一个框架Dlgh3在细胞增殖的作用通路使用鼠标作为一个模型系统。