7157年

TP53

P53 BCC7 | LFS1 | | TRP53;肿瘤蛋白质P53, TP53; P53肿瘤蛋白质

抗原NY-CO-13 |细胞肿瘤抗原p53 53 | |突变肿瘤蛋白质p53肿瘤抑制|磷蛋白质p53 |与转换相关的蛋白质53 |肿瘤53岁

17 p13.1

蛋白质编码

目的:做一个更好的理解的分子机制参与肝细胞癌(HCC)的复发和转移,一些入侵相关的onco基因年代,生长因子进行了研究。方法:分别进行研究,本文总结了结果与肿瘤大小和肝细胞癌的侵袭性。结果:p53和CDKN2 HCC的畸变率分别为45.9%和36.4%,这是高侵袭性肝细胞癌与非侵入性肝细胞癌。h -表达式是积极的,29.3%的肝细胞癌,与肝癌的复发和肝外转移。Intralesional注射h -反义基因明显抑制肿瘤的生长和转移裸体小鼠的肝细胞癌。积极的转化生长因子(TGF) t1,表皮生长因子受体(EGFR)和c-erbB-2 45.7%,分别为47.1%和92.3%。的表达式表皮生长因子受体密切相关的是,与肝细胞癌复发有关。但是没有明显的区别是或c-erbB-2表达式被发现肝癌之间没有复发,或有无肝外转移。表达式nm23的/金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP) 2与肝细胞癌患者的预后呈正相关(Log-rank, P < 0.001)。上述的变质的利率基因年代和生长因子在小肝癌略低于大公司,但没有显著差异,除了p53突变。结论:p53 / CDKN2突变在- - - - - -表达式h /表皮生长因子受体,与肝细胞癌的侵袭性和复发有关。h -反义基因可能的潜在影响的控制肝癌的复发和转移。表达式nm23 / TIMP-2是肝细胞癌患者的预后密切相关。生物学特性仍然临界点即使在小肝癌预后。

调查一个k - ras基因激活的作用基因在肺腺癌的初始化和维护,我们开发了转基因小鼠表达小鼠K-Ras4b (G12D)的控制下在II型pneumocytes强力霉素。局灶性增生性病变的观察肺泡II型pneumocytes早在七天之后与强力霉素诱导;经过两个月的感应,肺腺瘤和腺癌,在后期与焦侵犯胸膜。删除强力霉素水平迅速下降k - ras基因突变引起的RNA和伴随的凋亡回归的早期增生性病变和肿瘤。肿瘤负荷显著下降了三天后,和肿瘤后检测不到一个月。当进行了类似的实验与动物缺乏p53基因或Ink4A / Arf轨迹,肿瘤出现更快接触强力霉素(一个月内)并显示更明显的恶性肿瘤的组织学特征;然而,这些肿瘤诱导物时也迅速退化,这意味着继续生产k - ras基因突变有必要维持肿瘤细胞的生存能力在没有的存在肿瘤抑制或基因年代。我们也表明这些肺肿瘤的外观和回归可以随时监测麻醉转基因动物磁共振成像。

肿瘤抑制或p53是由特定的核受体,抑制transactivation和中p53与穷人分化在肝脏癌症。因此,我们也调查了野生型p53是否会影响肝细胞的功能核因子4α(HNF4alpha1),一个孤儿受体肝脏分化所必需的。我们的结果表明,HNF4alpha1-mediated transactivation由p53压抑但压迫机制不是由于抑制HNF4alpha1 DNA结合。相反,转染与Gal4融合结构表明HNF4alpha1的镇压是通过配体结合域。此外,我们发现p53在人类胚胎肾全细胞提取优先约束的配体结合域HNF4alpha1和激活函数2地区所需的绑定。竞争共激活剂分子结合蛋白不能完全占了镇压,但trichostatin抑制剂组蛋白脱乙酰酶的活动,可以反向p53-mediated HNF4alpha1镇压。相比之下,p53-mediated镇压转录激活相同的启动子转录激活因子,CCAAT / enhancer-binding protein-alpha,不能逆转的trichostatin a .这些结果表明p53与其他转录阻遏物,抑制转录由多个机制,其中涉及与配体结合域和招聘组蛋白脱乙酰酶的交互活动。

的肿瘤抑制或p53可以通过细胞凋亡诱导生长逮捕和细胞死亡在回应一些细胞压力。我们先前已经表明免疫抑制蚂蚁环孢菌素(CsA)诱发细胞程序性死亡在老鼠的神经胶质瘤细胞凋亡的典型特征。我们报告,CsA治疗导致p53的增长水平肿瘤抑制或、核积累和p53-dependent的转录激活基因年代。p21 p53与海拔的增加(Waf1)和伯灵顿蛋白质表达式。伯灵顿蛋白质水平的增加伴随着其亚细胞定位和与线粒体的变化。重要的是,我们表明,神经胶质瘤细胞的稳定性与p53突变(p53Val135)未能增加p21和伯灵顿蛋白质CsA-induced凋亡水平和不太敏感。此外,主要从p53 - / -基因敲除小鼠成纤维细胞相比更耐CsA-induced凋亡包含功能性p53与相应的同行。在一起,我们的研究结果表明,凋亡程序激活可以由激活p53 CsA肿瘤抑制或启动细胞凋亡和增强作用的能力。

的肿瘤抑制或p53可以通过细胞凋亡诱导生长逮捕和细胞死亡在回应一些细胞压力。我们先前已经表明免疫抑制蚂蚁环孢菌素(CsA)诱发细胞程序性死亡在老鼠的神经胶质瘤细胞凋亡的典型特征。我们报告,CsA治疗导致p53的增长水平肿瘤抑制或、核积累和p53-dependent的转录激活基因年代。p21 p53与海拔的增加(Waf1)和伯灵顿蛋白质表达式。伯灵顿蛋白质水平的增加伴随着其亚细胞定位和与线粒体的变化。重要的是,我们表明,神经胶质瘤细胞的稳定性与p53突变(p53Val135)未能增加p21和伯灵顿蛋白质CsA-induced凋亡水平和不太敏感。此外,主要从p53 - / -基因敲除小鼠成纤维细胞相比更耐CsA-induced凋亡包含功能性p53与相应的同行。在一起,我们的研究结果表明,凋亡程序激活可以由激活p53 CsA肿瘤抑制或启动细胞凋亡和增强作用的能力。

使用替代阅读框架,人类ARF-INK4a轨迹编码两个不相关的蛋白质功能的肿瘤抑制离子。p16 (INK4a)保持增长——视网膜母细胞瘤蛋白抑制我状态通过抑制细胞周期蛋白D-dependent激酶活性,而ARF结合MDM2、p53稳定。大多数ARF的活动日期是归因于它能够激活p53,导致G(1)细胞周期阻滞和细胞凋亡。我们这里显示蛋白质与DNA复制ARF colocalizes (RPA32),结束了表达式ARF降低DNA合成的速度积累的s阶段的细胞群。障碍的DNA合成ARF发生在缺乏p53和变得更加明显。因此,ARF感应变化的生物学结果依赖于细胞p53状态,诱发主要G(1)逮捕或p53-positive细胞凋亡或缺陷导致s阶段由p53功能。

一氧化氮(NO)是一种重要的生物活性分子参与多种生理和病理过程。同时,不也是一种诱导物的压力信号,由于其破坏蛋白质和DNA的能力。没有被报道是一个强有力的p53的活化剂肿瘤抑制或蛋白质。然而,机制激活p53没有仍有待阐明。我们报告在这里没有诱发转录激活p53的积累各种细胞类型和没有信号p53不需要共济失调telangiectasia-mutated (ATM),聚(ADP-ribose)聚合酶1,或ARF肿瘤抑制或蛋白质。在小鼠胚胎成纤维细胞,没有抒发Mdm2蛋白水平的下调之前p53的上升。NO-induced下调Mdm2蛋白,但不是它的信使rna也发生在几个p53-deficient细胞类型,因而p53-independent。内源性Mdm2水平下降后没有治疗伴有相应的减少p53泛素化的速度。因此,Mdm2的下调不可能导致p53的激活。

p53的变更肿瘤抑制或基因意味着一个极高的患恶性肿瘤的风险,突变的基因是一种最常见的吗基因抽搐的变化中发现的人类癌症。头颈部鳞状细胞癌的头颈部鳞状细胞癌()显示了p53的发病率高肿瘤抑制或基因改变;后者因此patho似乎发挥重要作用基因sis和肿瘤的发展。p53蛋白活性的损失可能是由于许多p53基因突变年代或某些病毒感染口腔的作用。局部复发死亡的最常见原因是头颈部手术后;从这个意义上讲,p53基因突变年代曾被观察到在附近组织肿瘤,并构成良好的肿瘤复发预后标记。p53的分析肿瘤抑制或基因改变头颈部鳞状细胞癌的诊断提供重要信息,影响病人的预后和治疗——这种变化代表高危病人的指标应用的便利更积极的辅助疗法。

人类的肿瘤抑制或p53是一个构象上灵活和功能复杂的蛋白质,只是部分理解在一个稳定的水平上。我们全身的p53表达在大肠杆菌的胞质包涵体。获得活跃,重组p53,我们不同复性条件使用DNA结合活性和低聚物的状态作为标准成功的重折叠。优化的重折叠复性协议允许活跃,DNA结合p53与正确的四级结构和领域接触界面。纯化蛋白可能变构激活的DNA结合的抗体c端绑定。分析gelfiltration和化学交联证实,四聚物的四级结构和光谱分析用p53的荧光和圆二色性,建议本地p53部分非结构化。

使用bio-oligo拉DNA结合蛋白测定我们调查的绑定能力内生,DNA损害p53在人类二倍体成纤维细胞数(REs)出现在p53-regulated p53-responsive元素基因年代,p53积累的过程中,我们观察到减少p53绑定GADD45但不是p21 (WAF1 / CIP1)再保险。使用变异GADD45序列,我们表明,该变化依赖于胞核嘧啶的存在位置3在p53五聚物和氧化还原状态。定点问好基因sis实验证明Cys277(残渣直接联系基地3 RE五聚物)是至关重要的DNA-damaged GADD45微分调节的细胞。这些数据代表了小说微分p53的亲和力不同REs的机制。

p53肿瘤抑制或调节细胞反应基因抽搐的伤害通过其函数作为sequence-specific转录因子。最良好的转录p53是mdm2的目标onco基因。激活p53 mdm2是至关重要的通路因为mdm2蛋白标志p53 proteosome-mediated退化,从而提供一个负反馈循环。在这里,我们表明,ATM-related TRRAP与p53蛋白功能配合mdm2转录激活。TRRAP是一个组件的几个multiprotein乙酰转移酶复合物参与转录调控和DNA修复。支持这些复合物在mdm2的角色表达式,我们表明,transactivation mdm2基因增强了药物抑制细胞去乙酰酶抑制剂。体外分析表明p53直接绑定到TRRAP域之前一个催化剂对接网站。此外,转染的细胞与mdm2的p - 53依赖的转录反义TRRAP块。最后,我们将演示使用染色质免疫沉淀反应直接TRRAP的p - 53依赖的招聘mdm2启动子,其次是增加组蛋白乙酰化作用。这些发现表明p53的模型直接招募mdm2 TRRAP /乙酰转移酶复杂基因激活转录。此外,本研究利用p53定义了一个新颖的生化机制肿瘤抑制或调节基因表达式。

在电离辐射(IR)肿瘤抑制或p53是稳定和促进细胞周期阻滞和细胞凋亡。相关的激活通过红外对这种稳定,可能通过直接的磷酸化。像p53,李法美尼症候群患者相关的突变。自从共济失调毛细血管,突变(ATM)基因IR-induced需要激活相关的,它一直认为ATM和线性相关的行为通路导致p53激活。澄清的作用在肿瘤相关基因姐姐,我们基因额定基因针对Chk2-deficient老鼠。与ATM(- / -)和p53(- / -)小鼠,相关的(- / -)小鼠不自发开发肿瘤,虽然相关的抑制7、12-dimethylbenzanthracene-induced皮肤肿瘤。从相关的组织(- / -)小鼠,其中包括胸腺、中枢神经系统,成纤维细胞,表皮和毛囊,显示重大缺陷IR-induced凋亡或受损的G (1) / S被捕。定量比较的G (1) / S检查点,细胞凋亡表达式p53蛋白的相关(- / -)与ATM(- / -)胸腺细胞建议相关的可以调节p53-dependent凋亡ATM-independent方式。IR-induced恢复细胞凋亡相关的(- / -)胸腺细胞的重新野生型相关基因但不相关的基因网站的磷酸化通过ATM和共济失调毛细管扩张和rad3(+)相关(ATR)突变为丙氨酸。因此,ATR可能选择性地导致p53-mediated细胞凋亡。这些数据表明,不同的通路年代调节激活p53导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。

使用transactivation-defective p53导数作为诱饵,STK15 centrosome-associated致癌丝氨酸/苏氨酸激酶,孤立为p53的合作伙伴。p53-STK15交互被co-immunoprecipitation和销售税下拉的研究进一步证实。p53 co-transfection实验抑制ed STK15-induced中心体扩增和细胞转换transactivation-independent的方式。的抑制STK15致癌活性的离子p53的部分原因可能是由于发现p53抑制STK15激酶活性通过直接与增强极光互动框。综上所述,这些研究结果揭示了一个新颖的机制肿瘤抑制或p53的函数。

ING1b是一个候选人肿瘤抑制或能够刺激p53的转录活性和抑制细胞增殖。的分子基础ING1b激活p53功能尚不清楚。在这里,我们表明,ING1b可以刺激p53的活动通过增加水平和p53蛋白的稳定。稳定和激活p53的ING1b MDM2可以逆转的剂量依赖性的方式。相反,ING1b可以反向抑制和退化引起的p53 MDM2在剂量依赖性的方式。此外,ING1b和MDM2 p53相互排斥的方式。同意这些观察,我们发现,类似于MDM2 ING1b结合p53的NH(2)终端区域。ING1b扰乱这些数据表明模型之间的交互p53和MDM2、抑制导致p53的稳定和增长。

活细菌治疗的使用癌症拥有悠久有趣的历史。我们报告的使用纯化细菌氧化还原蛋白质,azurin,进入人体癌症(黑色素瘤UISO-Mel-2)细胞和凋亡。黑色素瘤细胞的诱导凋亡发生容易窝藏功能肿瘤抑制或蛋白质p53,但更有效地在p53-null突变黑色素瘤(UISO-Mel-6)细胞。azurin redox-negative突变形式(M44K / M64E)展示了更少的细胞毒性比野生型蛋白UISO-Mel-2细胞。Azurin已被证明是在UISO-Mel-2细胞内化和本地化主要在细胞质和核分数。在p53-null UISO-Mel-6细胞,细胞溶质azurin只是局部。因此,细胞内贩卖azurin p53-dependent细胞核。与p53 Azurin形式复杂,从而稳定和提高其胞质,胞内水平的线粒体和核分数。对应于越来越p53,细胞凋亡的诱导物,伯灵顿的水平也会增加在线粒体中,允许大量线粒体细胞色素c的释放到胞质,从而启动细胞凋亡的发生。M44K / M64E azurin的变异形式,缺乏细胞毒性,也缺乏与p53形成一个复杂的和更有效的在稳定比野生型p53 azurin。Azurin已被证明,允许回归人类UISO-Mel-2肿瘤异种移植在裸体小鼠和可能被用于癌症治疗。

艾滋病患者的风险增加,开发各种肿瘤,包括霍吉金斯和非霍奇金淋巴瘤,卡波西肉瘤,anal-rectal癌,暗示人类免疫缺陷病毒1型感染可能促进建立艾滋病癌症病毒trans-activator。答,可以被内源性细胞无毒性和已被证明会抑制p53功能,提供一个候选人机制人类免疫缺陷病毒1型可能导致恶性转变。因为乙已被证明与组蛋白乙酰转移酶域p300 / cAMP-responsive元件结合蛋白(分子)结合蛋白和p300 / CREB-binding相关蛋白因子,我们答是否会改变p53乙酰化和调查肿瘤抑制或响应转录。在这里,我们表明,乙和p53硝唑与p300 / CREB-binding相关蛋白因子和p300 IMR-32人类神经母细胞瘤细胞的细胞核和PC-12嗜铬细胞瘤细胞。进一步,p53 trans-activation 14-3-3varsigma子明显抑制Tat-histone乙酰转移酶相互作用,和p53乙酰化p300 / CREB-binding相关蛋白因子在赖氨酸残留(320)是减少由于Tat-histone乙酰转移酶在体内和体外有约束力。答也抑制p53乙酰化作用是剂量依赖性的方式p300体外。最后,HIV-1-infected Molt-4细胞显示了p53在赖氨酸乙酰化320年和373年在紫外线照射。我们的研究结果暗示一种机制,即人类免疫缺陷病毒1型trans-activator可能损害肿瘤抑制或免疫/ neuronal-derived细胞功能,从而有利于建立肿瘤在艾滋病。

p53是onco抑制或蛋白质,它通过转录和non-transcriptional机制。p53的转录功能是由特定的反应元素。在目前的研究中我们发现积极响应元素,具体为p53 5侧翼区域内以及第一个内含子的基因编码的CD59膜抑制剂活性溶解,并在第一个内含子的基因为CD58编码膜蛋白(LFA-3)。结果表明p53可以加强两CD59的转录和CD58意味着小说角色p53免疫反应的直接监管。

活化蛋白C (APC)是一个系统性的抗凝血和抗炎因子。减少器官损伤在脓毒症动物模型,缺血性损伤和中风,大大降低了死亡率严重脓毒症患者。还不知道是否APC充当直接细胞生存因素还是其神经保护作用是次要的抗凝血和抗炎作用。我们报告APC直接阻止细胞凋亡在人类大脑缺氧内皮依赖性转录抑制肿瘤抑制或bcl - 2蛋白p53,正常化的pro-apoptotic伯灵顿/率和减少caspase-3信号。这些机制是不同于那些涉及upregulation基因年代编码的抗凋亡bcl - 2 A1同系物抑制剂细胞凋亡蛋白1 (IAP-1) APC的脐静脉内皮细胞。Cytoprotection APC的大脑内皮体外内皮细胞蛋白C受体(EPCR)和protease-activated receptor-1 (PAR-1),正如其体内神经活动的中风模型小鼠EPCR的严重缺乏。这符合工作直接影响的APC培养细胞通过EPCR和PAR-1 (ref。9)。此外,低剂量的小鼠的体内神经保护效应APC似乎是独立于它的抗凝血活性。因此,APC保护大脑免受由代理直接在大脑细胞缺血性损伤。

它已经表明,CpG二核苷酸位于启动子区域的甲基化TP53较低有关表达式这个水平基因。我们已经分析了甲基化状态的CpG二核苷酸和三个CCWGG图案,也位于启动子区域基因在骨髓样本来自急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。25个样本的分析显示,甲基化的CpG二核苷酸,CCWGG图案或两者兼而有之。相对于nonmethylated白血病样本,TP53表达式在所有甲基化水平降低TP53的样本表达式可以测量。CpG甲基化和CCWGG图案TP53的启动子可以代表一个新颖的机制导致的功能障碍肿瘤抑制或基因总共

文化中最主要的细胞的增殖受到复制衰老和危机,p53-dependent事件。然而,p53的规定本身没有被定义。我们发现删除的早期生长反应1 (EGR1)转录因子导致显著的表型,包括完全绕过衰老和明显的不朽的增长符合损失抑制或基因。EGR1-null小鼠胚胎成纤维细胞(mef)展览减少表达式p53、p21 (Cip1 / Waf1),和其他p53蛋白质“标记”。危机前WT但不是EGR1-null细胞表现出irradiation-induced被捕。WT mef摆脱危机表现出p53突变(序列证实),集落形成和致瘤性。相比之下,high-passage EGR1-null mef保留WT p53序列但大幅减少表达式,保持untransformed,不断成长。一个EGR1-expressing逆转录病毒恢复p53表达式和sencescence EGR1-null但不是p53-null mef或postcrisis WT细胞。综上所述,结果建立EGR1作为细胞衰老的主要监管机构,从没被上游p53的“守门人”肿瘤抑制或通路。

本研究的目的是描述分子改变最近报道的候选人肿瘤抑制或基因ING1,探索ING1之间的关系和在一系列明确的腺癌p53 esophagogastric结(AdEGJ)。聚合酶链反应(PCR)的分析被用来描述ING1和p53的改变,相对于正常食管粘膜组织学检查。两个ING1肿瘤被发现突变一本小说错义突变(AGC (Ser) - - > ATC (Ile))在密码子147年,和一个沉默突变(TCG (Ser) - - >柠檬酸(Ser))在密码子173。减少表达式两个主要的或者拼接ING1信使RNA变体,p47 (ING1a)和p33 (ING1b)变量,但减少(1.2 10倍)12 19 AdEGJs相比正常食管上皮。没有明显的p53和ING1改变之间的联系。我们得出结论,减少ING1表达式经常与AdEGJ相关的肿瘤基因作为一个姐姐,进一步支持作用肿瘤抑制或基因,ING1表达式独立于p53的地位。

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21 / WAF1 / CIP1细胞周期进展是一个重要的监管机构,衰老和分化。不会压力导致的激活肿瘤抑制或p53,随后p21的感应表达式。在这里,我们表明,肿瘤抑制或与转录因子p53配合Sp1在p21启动子的激活,而组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1)抵消p21 p53诱导的转录基因。p53蛋白直接绑定到C Sp1的终点站,一个域,以前与HDAC1证明所需的交互。p53诱导针对dna有害导致p53-Sp1复合物的形成,同时离解的HDAC1 C Sp1的终点站。染色质免疫沉淀反应实验表明p21 HDAC1协会基因在增殖细胞。基因毒性压力导致招聘p53、HDAC1减少绑定,hyperacetylation p21的组蛋白核心启动子。我们的研究结果表明,脱乙酰酶HDAC1充当的拮抗剂肿瘤抑制或p21 p53的调节细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,并提供一个基础理解组蛋白脱乙酰酶抑制剂作为抗肿瘤药物的功能。

我们使用老鼠在一系列的不足基因年代与已知或潜在的肿瘤抑制我活动确定的损失函数的表型基因在鼠标。我们已经测试了一系列的端点,来自凋亡程序的假设损失将预测失败删除细胞DNA损伤,这将导致增加单独生存,从而增加突变负担和肿瘤的易感性。对于p53缺陷,我们表明,凋亡程序的损失并没有转化为自发的增加突变率。然而,p53缺陷可以导致单独生存,尽管这是高度依赖伤害类型。此外,p53缺陷弱加速肿瘤基因sis与腺瘤息肉病杆菌的失活基因,Apc。我们也分析了老鼠错配修复基因突变基因Msh2,一种和Pms2,描述情况下所有这些菌株显示有缺陷的细胞凋亡,增加单独生存,和增加突变率。然而,这些影响是高度drug-type依赖和依赖的模式认为强烈突变加息的直接造成损失凋亡程序。我们还发现了一个新角色为p53杂交Msh2和p53突变体,所以证明杂合性p53加速微卫星不稳定。最后,我们分析了小鼠突变Mbd4和显示基因函数体内的肿瘤抑制或。

的概念肿瘤抑制或p53是一个潜在的DNA结合蛋白质,必须成为sequence-specific激活DNA结合最近受到了挑战,尽管“激活”现象已经成立于体外DNA结合化验。使用电泳迁移率改变分析和荧光相关光谱,我们分析了绑定的“潜伏”和“激活”p53 DNA双链寡核苷酸包含或不包含p53共识结合位点(分别DNAspec或DNAunspec)。没有竞争对手的DNA,潜在的p53绑定DNAspec DNAunspec与高亲和力sequence-independent的方式。激活p53的c端抗体PAb421显著降低DNAunspec亲和力,与此同时增加了DNAspec绑定关联。这种双重效应的最终结果是一个亲和的显著差异激活p53 DNAspec DNAunspec,这解释了p53的激活。高亲和特异性的DNA结合所需的潜在p53 p53核心领域和p53 C末端,而高亲和力sequence-specific激活p53是介导的DNA结合p53核心领域。数据显示,高亲和特异性的DNA结合的潜在的和高亲和力sequence-specific绑定激活p53的双链DNA C末端有不同的要求和涉及核心领域的不同结构特点。因为高亲和特异性的DNA结合的潜在p53仅限于野生型p53,我们建议涉及到它肿瘤抑制或功能。

BRCA1肿瘤抑制或被牵涉进很多细胞通路年代,但它的机制抑制es肿瘤形成不完全理解。体内BRCA1形式与相关BARD1 heterodimeric复杂蛋白质和其作为泛素连接酶的酶活力在很大程度上是依赖于其与BARD1互动。探讨基因抽搐BRCA1和BARD1之间的关系,我们检查了Bard1-null小鼠的表型。这些老鼠成为发育迟钝和死亡之间的胚胎(E7.5)和E8.5 7.5天。胚胎致命性结果严重损害的细胞增殖,并不是伴随着细胞凋亡增加。缺乏p53,发育缺陷与Bard1不足在一定程度上改善有关,和Bard1的杀伤力;直到E9.5 p53-nullizygous老鼠被延迟。这个结果,连同Bard1突变细胞染色体非整倍性的增加,表明Bard1维持基因组稳定性的作用。有着惊人的相似,Bard1-null的表型,Brca1-null,和双Bard1;Brca1-null老鼠提供强有力的基因抽搐的证据的发展功能Brca1和Bard1介导的Brca1 / Bard1异质二聚体。

我们研究p53的角色基因生物物理学和生物学的小鼠红白血病细胞株(MEL),目标的理解的影响肿瘤抑制或基因可变形性和转移的肿瘤细胞。实验进行梅尔和p53-transfected梅尔(MEL-M p53突变基因与野生型p53 MEL-W基因)。细胞生长曲线表明,在-表达式的野生型p53基因显著抑制埃德•梅尔的增长与G (0) - G(1)逮捕和细胞凋亡所示流仪检测。共焦激光扫描显微镜显示MEL-W有更紧凑的组织比梅尔和MEL-M f -肌动蛋白细胞骨架。荧光偏振测量表明膜流动性的MEL-W高于其他两组。傅里叶变换红外光谱法(ir)显示成分的变化和/或MEL-W的膜脂质结构,减少蛋白质的二级结构如阿尔法螺旋,弯曲和无规卷曲,梅尔和MEL-M相比。红细胞渗透脆性曲线表明,MEL-W更脆弱和微量吸液管实验表明,他们增加了弹性和可变形性下降相比,梅尔和MEL-M。流室的附着力试验使用显示较低的MEL-W内皮细胞粘附率在高剪切应力。目前的研究在分子生物学和生物物理学的梅尔·细胞有助于我们的知识肿瘤抑制或基因p53。

我们提出一种新的方法对检测formalin-fixed mrna的石蜡包埋标本使用逆转录酶(RT)聚合酶连锁反应(PCR)。从10-micron-thick部分提取的总rna, reverse-transcribed,然后RT-products受到GAPDH mRNA的PCR扩增筛选mRNA退化。接下来,嵌套PCR进行检查表达式的p53-related基因年代,p21WAF1、MDM2 p33ING1 p14ARF。GAPDH mRNA表达式在12个检测21口腔鳞状细胞癌(SCC)的样本。p21WAF1 mRNA表达式在12鳞状细胞癌的5个样品,检测MDM2 mRNA吗表达式是我们12 SCC样品和检测5 p33ING1 mRNA吗表达式在6的12 SCC样品检测。然而,表达式p14ARF信使rna的检测的样本。七12口腔鳞状细胞癌样本显示异常核积累p53蛋白免疫组织化学染色,而5个中的12个口头癌p53蛋白显示负染法。p33ING1的mRNA。其中一个是一个疣状癌中p53基因产品可能会被灭活肿瘤蛋白E6的人类乳头状瘤病毒。因此,p53肿瘤抑制或通路中断在大多数口服癌在细胞水平,由于异常在p53本身或损失表达式p53监管因素。这种方法将帮助做出诊断,确定治疗策略和预测不同的预后癌症包括口头状癌。

入侵是基因反弹视为迟到事件在人类的发展癌症,但迄今为止没有特别的改变与恶性转化的报道一致。我们提供证据表明v-Fosonco基因引起的变化基因表达式渲染的正常人类二倍体成纤维细胞高度侵袭性,没有诱导生长因子的变化需求或锚地依赖扩散。此外,v-Fos-stimulated入侵是独立的审查委员/ p16和p53 (INK4a)肿瘤抑制或通路年代和端粒酶。我们有使用Affymetrix微阵列分析执行基因芯片,基因表达式v-Fos转化细胞的支持它的角色在入侵的规定,独立于扩散。我们还表明,入侵,但不扩散,依赖于活动表皮生长因子受体表达的上调。总的来说,这些结果表明,AP-1-directed入侵可能先于管制在肿瘤扩散基因姐姐,持续激活AP-1 epi的基因抽搐事件需要一个良性肿瘤转化为恶性,从而解释了为什么许多人类恶性肿瘤目前没有一个明显的癌变前的hyperproliferative发育异常的病变。

破坏的机制,调节细胞循环检查点,DNA修复,细胞凋亡导致基因组不稳定和发展癌症在多细胞生物。蛋白激酶ATM和ATR,以及他们的下游底物Chk1和相关,是核心球员在应对DNA损伤检查点激活。组蛋白H2AX起锚,以及53 bp1 BRCT-motif-containing分子,MDC1, BRCA1函数作为分子适配器或介质在ATM或ATR及其目标的招聘网站的DNA损伤。染色体不稳定和增加在突变小鼠肿瘤易感性明显缺乏p53和组蛋白H2AX或蛋白质,有助于nonhomologous end-joining DNA修复机制表明,DNA损伤检查点肿瘤中发挥关键作用抑制离子。

Pifithrin-alpha (PFTalpha)最初被认为是一个特定的抑制剂的信号肿瘤抑制或蛋白质p53。然而,实验室发现pifithrin最近报道,化合物还能抑制热休克和糖皮质激素受体(GR)信号,和他们建议PFTalpha目标共有三个信号转导的一个因素通路年代,比如一半/ hsp70-based女伴机械(Komarova,大肠。Neznanov, N。科马罗夫,p·G。基诺夫,m V。王,K。a .诉,古德考夫(2003)生物。278年化学,15465 - 15468)。因为它是重要的机械的机械的研究来确定独特的女伴抑制剂行动,我们有检查的影响PFTalpha转录激活,一半的heterocomplex大会,和hsp90-dependent核易位p53和GR。在浓度PFTalpha块p53-mediated p21 / Waf-1诱导人类胚胎肾细胞,没有观察到抑制GR-mediated感应的氯霉素乙酰转移酶记者LMCAT细胞。PFTalpha,然而,导致地塞米松剂量响应曲线左移通过增加细胞内浓度地塞米松,显然是被争夺地塞米松流出的细胞。p53的组装或GR heterocomplexes一半immunophilins并没有受到PFTalpha体内或体外,不影响核转录因子的易位。因此,我们得出这样的结论:PFTalpha并不抑制GR-mediated感应或伴侣机械的功能,而且,作为最初认为,它可以通过代理专门抑制p53信号在一个阶段后p53核易位。

肿瘤的发展取决于两个关键的失活肿瘤-抑制或网络,p16 (Ink4a) -cycD / cdk4-pRB-E2F和p19 (Arf) -mdm2-p53,调节细胞增殖和肿瘤监测响应。这些网络彼此相交,但机制知之甚少。在这里,我们表明,E2F直接参与Arf的转录控制在正常和转化细胞。这发生的方式是明显不同于古典E2F-responsive的监管目标。在野生型小鼠胚胎成纤维细胞(mef), Arf启动子是被E2F3而不是其他E2F家族成员。在静止的细胞,E2F3b这的主要作用是完成的E2F3同种型的函数以前待定。E2f3损失足以去阻遏Arf,触发激活p53和表达式p21 (Cip1)。因此,E2F3是一个关键的阻遏p19 (Arf) p53通路在正常细胞。符合这个概念,Arf突变抑制es激活p53、p21 (Cip1) E2f3-deficient mef。Arf损失也救助已知的E2f3细胞周期重新缺陷(- / -)细胞,这与恢复适当的经典E2F-responsive激活基因年代。我们的数据也证明了直接作用E2F在Arf的致癌基因的激活。具体来说,我们观察内源性激活e2f招聘,E2F1, E2F3a, Arf启动子。因此,不同的E2F复合物直接导致Arf的正常镇压和致癌基因的激活。我们建议监测E2F水平和/或活动的一个关键组成部分arf不适当的反应能力,但不正常的细胞增殖。

阐明的机制调节哺乳动物的生命与死亡神经元很重要,不仅对于我们理解神经系统的正常生物学也为我们的努力设计方法来维持神经元生存面对创伤性损伤或神经节点基因rative紊乱。在这里,我们审查的证据主要生存/死亡检查站在外围和中心神经元包括p53肿瘤抑制或和新发现的家庭成员、p73和p63。这些蛋白质功能的长篇亚型proapoptotic蛋白质,而天然氨基端截断的变种p73和p63充当prosurvival蛋白质,至少部分通过得罪长篇家庭成员。作者建议在一起,这些亚型构成一个上游变阻器,总结不同的环境因素来最终确定神经元生存在开发期间,在成年动物神经维护期间,甚至后创伤性损伤。

小鼠冠状病毒鼠肝炎病毒(MHV)基因1编码几种类型的蛋白质。大多数这些非结构化的功能未知的蛋白质,包括p28,在5月底MHV基因组编码。瞬态表达式几种不同的培养细胞的克隆p28抑制细胞生长,表明p28表达式抑制细胞增殖。p28表达在细胞质完全本地化。流式细胞仪的细胞周期分析表明p28表达式诱导G (0) / G(1)细胞周期阻滞。描述各种细胞的蛋白质,参与调节细胞周期进展表明p28表达式导致了hypophosphorylated视网膜母细胞瘤蛋白的积累(复审委员会),肿瘤抑制或p53、p21和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)抑制剂(Cip1)。表达式p28没有改变的p53 p21成绩单还增加的数量(Cip1)成绩单,这表明p28表达式p21 p53稳定和增加(Cip1)转录激活p53-dependent的方式。我们目前的数据显示以下模型p28-induced G (0) / G(1)细胞周期阻滞。表达了细胞质p28诱发p53的稳定,并积累了p53导致转录upregulation p21 (Cip1)。增加数量的p21 (Cip1)抑制es细胞周期素E / Cdk2活动,导致复审委员会hyperphosphorylation的抑制。积累hypophosphorylated复审委员会从而阻止细胞周期进展G (0) / G (1) S期。

中性粒细胞乳铁蛋白(Lf)曾作为转录激活因子在不同哺乳动物细胞。在这里,我们描述低频专门transactivates p53肿瘤抑制或基因通过激活核factor-kappaB (NF-kappaB),因此调节p53-responsiveonco基因年代。在海拉宫颈癌细胞稳定表达低频(HeLa-Lf),表达式mdm2和p21waf1 / cip1以及p53是极大地增强了。瞬态表达式低频也明显transactivates转录的p53 promoter-driven记者和NF-kappaB-driven记者在各种哺乳动物细胞。然而,突变NF-kappaB站点或治疗的NF-kappaB抑制剂废除transactivation,表明NF-kappaB应该发挥重要作用Lf-induced transactivation。绑定活动增加和核易位的p65低频反应强烈支持这些发现。此外,Lf-mediated NF-kappaB激活减弱IKKalpha -或IKKbeta-deficient小鼠胚胎成纤维细胞。激活IKKs和NF-kappaB低频重写了表达式显性负突变体的尼克,MEKK1 IKKalpha IKKbeta。集体,我们得出结论,中低频直接上游组件负责NF-kappaB激活继电器信号,从而导致NF-kappaB目标的激活基因年代。

Decidualization胚胎植入子宫内膜基质间是至关重要的。起始的分化过程需要升高细胞内营的水平。我们现在大量和持续上调p53的报告肿瘤抑制或蛋白质在cAMP-induced decidualization培养子宫内膜基质细胞。核p53积累并不是伴随着增加信使rna表达式,显示稳定的蛋白质作为底层机制。蛋白酶体降解的p53是由核Mdm2。核易位Mdm2反过来依赖于磷酸化的蛋白激酶B / Akt (PKB / Akt)。在cAMP-treated decidualized细胞p53积累与减少核Mdm2和细胞质PKB / Akt的水平。相反,撤军decidualization刺激导致形态学和生化去分化,p53的消失,但增加PKB / Akt的丰度。此外,免疫印迹和免疫组织化学分析子宫内膜活检证实,p53表达的体内基质间分泌晚期阶段的周期。p53蛋白的观察表达式与蜕膜转换表明小说角色密切相关呢肿瘤抑制或在调节人类子宫内膜功能。

1人类t细胞白血病病毒(htlv 1)的病原体是成人t细胞白血病和热带痉挛性下肢轻瘫/ htlv 1相关的脊髓病(TSP /火腿)。尽管htlv 1的确切机制onco基因patho sis仍不清楚基因sis与病毒转录激活蛋白的多效性的活动税。税收可以调节病毒和细胞基因表达式和功能干扰蛋白参与细胞循环发展和DNA修复。本文将集中在税收的能力通过激活NF-kappaB促进细胞增殖通路而抑制细胞循环检查点和凋亡的作用肿瘤抑制或基因p53。

Maspin II级肿瘤抑制或蛋白质在肿瘤生长过程中发挥作用,抑制细胞入侵和能动性。serpin家庭成员的蛋白酶抑制剂和已被证明会降低angio基因sis。Maspin基因表达式可以调节吗肿瘤抑制或p53。我们测试了7 p53-related p63和p73家庭的蛋白质诱导maspin的能力表达式。p63拼接形式TAp63gamma可以代替p53在激活maspin启动子。通过相同的共识TAp63gamma激活启动子和p53网站。DLD-1结直肠恶性腺瘤细胞系,窝藏tet-off监管反式基因,感应TAp63gamma导致upregulation maspin mRNA的染色体基因。短暂的停滞阶段也maspin诱导TAp63gamma后蛋白水平升高表达式。来评估一个潜在的功能p63-dependent maspin upregulation肿瘤我们跟着表达式p53、p63和maspin肝细胞癌的免疫组织化学。两种类型的肿瘤与野生型和突变型p53化验。有趣的是,大多数的肿瘤表达只有一个突变和maspin仍然不活跃的p53蛋白染色阳性,而这些肿瘤p63蛋白阳性表达式。总之,我们表明,TAp63gamma可以代替p53 maspin转录激活的肿瘤抑制或基因。TAp63gamma拥有相同的基因识别网站的激活p53。我们观察表达式模式的p53、p63和maspin蛋白在肿瘤组织也可能表明一个函数p63在maspin诱导的肿瘤。

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)已被证明有抗癌的作用在体外和体内模型,这个效果是介导至少部分由其诱导细胞凋亡的能力癌症细胞而不影响正常细胞。已经认识到,雌激素受体(ER)端依赖乳房癌症年代基因集会有一个更好的预后和经常响应抗雌激素治疗;然而,ER-independent乳房癌症s是更积极的和抗雌激素反应迟钝。使用人类乳腺癌mda - mb - 468癌症细胞系的体外模型er阴性乳腺癌癌症年代,我们发现治疗EGCG导致剂量依赖性(5 - 80 microg /毫升)和时间(24 - 72小时)抑制细胞增殖(15 - 100%)和细胞生存能力(3 - 78%)mda - mb - 468细胞。减少细胞生存能力与诱导细胞凋亡(18 - 66%)由DNA梯试验,分析了荧光染色和流式细胞术。诱导细胞凋亡的EGCG可能证实增加表达式的肿瘤抑制或p53蛋白及其磷酸化在Ser 15残渣。EGCG的减少表达式抗凋亡蛋白bcl - 2,但增加proapoptotic蛋白质伯灵顿在这些细胞。伯灵顿/ bcl - 2蛋白的增加比率EGCG治疗后可能导致线粒体细胞色素c的释放到胞质增加,增加了表达式caspase-3 Apaf-1,激活和聚(ADP-ribose)聚合酶,这可能会导致在mda - mb - 468细胞凋亡。在一起,这项研究的结果提供的证据表明,EGCG对er阴性乳腺癌具有抗癌的作用癌症细胞,从而为未来发展提供分子基础EGCG的小说和药物安全chemopreventive代理乳房癌症预防。

端粒酶的激活是一个功能在许多癌症细胞。端粒酶激活抑制端粒缩短,从而防止细胞周期阻滞和细胞凋亡激活端粒缩短或染色体重组。肿瘤- - - - - -抑制或基因产品、p53以前转录抑制激活端粒酶催化亚基的(hTERT)。这里我们有评估p73在hTERT监管的作用。我们发现ectoptic表达式p73beta,相比之下p73alpha或p53在p53零H1299细胞不会导致抑制离子hTERT转录。然而合作表达式一起p73alpha或p73beta p53废除p53-mediated hTERT抑制离子。这一现象被发现依赖于DNA结合p73的能力。我们还表明,p53-mediated抑制离子的hTERT转录需要最小阈值级别的p53,和p73废除p53-mediated抑制离子通过减少p53 HDM2的激活水平。此外,p53-mediated hTERT抑制离子并不解除p73beta HDM2通过小干扰rna介导的细胞耗尽基因沉默。此外,击倒的HDM2 MCF7细胞,适度表达高水平的p73和p53,导致减少内源性hTERT水平。最后,击倒p73在MCF7细胞导致p53蛋白质含量增加,相应减少hTERT水平。在一起,我们的数据表明p73合理的方式,通过HDM2,可以反对p53肿瘤抑制或函数,从而可能导致的肿瘤基因sis。

细胞内干扰素(ifn)发挥生物功能类似于细胞外的干扰素,但信号转导通路引发的细胞内配体尚未完全显现。我们调查了信号级联sequence-specific击倒的信号分子通过RNA干扰。截断IFN-beta基因构建的氨基端分泌信号序列被删除(SD.IFN-beta)。细胞转染STAT1的构造显示磷酸化,激活没有任何检测细胞因子的分泌。MHC类我表达式明显增强,而增大吗抑制ed通过短干扰RNA工器具体JAK1 TYK2和IFN-alpha /β受体(IFNAR) 1和2 c链。SD。IFN-beta也诱导p53和p53在Ser的磷酸化(15)。特定沉默的p53废除SD的抗病毒效果。IFN-beta,暗示肿瘤抑制或是非常参与抗病毒防御由细胞内的干扰素。

治疗epigallocatechin-3-gallate (EGCG),绿茶多酚化合物,导致激活p53和诱导细胞凋亡的前列腺癌症LnCaP细胞。然而,没有直接证据划定p53和p53-dependent的角色通路年代EGCG-mediated细胞凋亡。了解前列腺癌的负增长的监管机制癌症细胞通过EGCG,我们进行了一次基因抽搐的方法,基因额定的前列腺癌一对同基因的细胞生物(p53 - / -)稳定引入cDNA编码野生型p53。合成细胞的治疗,PC3-p53 EGCG导致,早些时候报道LnCaP细胞p53蛋白的增加,加剧了G1逮捕和细胞凋亡。这种反应是伴随着增加p21和伯灵顿的水平。细胞缺乏p53继续循环,不进行细胞凋亡在治疗EGCG含量相似,因此建立EGCG p53-dependent方式的作用。这个观察是重新检验它在另一个前列腺癌癌症窝藏野生型p53 LNCaP细胞。失活的p53使用小核RNA)呈现这些细胞抵抗EGCG-mediated细胞凋亡。因为p53激活导致增加p21和伯灵顿,我们调查是否这两种蛋白质是重要的在这个过程中。消融的p21蛋白核阻止PC3-p53细胞G1逮捕和细胞凋亡。伯灵顿p53-dependent增加表达式改变了伯灵顿/ bcl - 2比例和平行的激活半胱天冬酶9和3和PARP的乳沟。转染的细胞与伯灵顿siRNA废除这些影响和抑制细胞凋亡,但没有影响细胞G1的积累。总之,使用同基因的细胞系和核,我们已清楚地表明,EGCG激活增长主要通过p53-dependent逮捕和细胞凋亡通路涉及的功能p21和伯灵顿,下调的分子赋予细胞的生长优势。

慢性炎症促进癌症,这表明负调节炎症可能是肿瘤抑制我。我们发现p53是a基因的炎症、抑制剂作为核转录因子的拮抗剂kappaB (NFkappaB)。在全球我们第一次观察到显著的相似之处基因表达式配置文件在人类前列腺癌癌症与p53抑制性细胞LNCaP转导基因抽搐元素或治疗肿瘤坏死因子,这表明p53 TNF-inducible抑制转录基因很大程度上受NFkappaB年代。一致,ectopically p53表达作为抑制剂NFkappaB-dependent启动子的转录。此外,抑制炎症反应的离子p53观察小鼠体内通过比较野生型和p53零动物分子(抑制转录基因编码细胞因子和趋化因子,减少活性氧的积累和蛋白质氧化产品)、细胞(激活巨噬细胞和中性粒细胞间隙)和有机(高水平的代谢标记组织的炎症p53-deficient老鼠和他们的过敏症有限合伙人)的水平。这些观察表明p53,通过抑制离子NFkappaB,扮演的角色基因、“缓冲区”的先天免疫反应符合其体内肿瘤抑制或函数和频繁的本构激活NFkappaB的肿瘤。

异常的表达式的肿瘤抑制或基因年代WT 1, RB 1、p53、p16的纯合缺失基因和他们的关系表达式的onco基因年代bcr - abl TEL-AML 1 MLL-AF 4, E2A-PBX 1, SIL-TAL 1测定骨髓样本的新创B-lineage患儿(n = 170)和T-lineage (n = 25)急性淋巴细胞白血病(ALL)。相比表达式的嵌合onco基因年代改变p16, WT 1, RB 1和p53表达式T / B-lineage-unrestricted。重要的联系表达式E2A-PBX MLL-AF 4和WT 1日1和p53;SIL-TAL 1和纯合子缺失p16已经证明。

INK4a / ARF轨迹编码两个身体联系在一起肿瘤抑制或蛋白质,p16 (INK4a)和ARF,调节RB和p53通路年代,分别。不同寻常的基因关系这些蛋白质的开放阅读框架最初引发猜测,只有一两个是正确的肿瘤抑制或和其他损失的仅仅是巧合癌症。最近的人类和老鼠基因tic数据,然而,牢固确立,蛋白质具有显著的体内肿瘤抑制或活动,虽然似乎物种和特异性两者间的差异。例如,ARF扮演一个明确的角色在预防myc诱发淋巴瘤基因sis在老鼠身上,而角色p16 (INK4a)是人类癌更稳固。在评估中,我讨论了进化的历史轨迹的相对重要性肿瘤抑制或基因年代的人癌症和最近的信息暗示小说这些蛋白质在体内的生化和生理功能。

S100B是一种二聚的Ca(2 +)绑定蛋白经历90 + / - 3度的旋转螺旋3在典型的类ef - hand域(EF2)在钙的加入。这个螺旋的大型重新定位是可敬的前提条件每个S100B和目标蛋白的亚基之间的相互作用等肿瘤抑制或p53蛋白。在这项研究中,结核病(3 +)被用作探针检查如何绑定的22-residue肽来源于p53 c端监管领域的影响的Ca(2 +)离子离解。竞争研究结核病(3 +),Ca的离解率(2 +)(k ()) EF2域的S100B在没有和p53肽的决心是60和7 s(-)(1),分别。这些数据与以前报道的结果一致,这表明目标肽结合S100B增强其钙结合亲和力(Rustandi et al。(1998)生物化学37岁,1951 - 1960]。相应的Ca(2 +)协会S100B的速率常数k(上),EF2域没有和p53的肽1.1 x 10(6)和3.5 x 10 (5) M s(-)(-)(1)(1),分别。这两个协会速率常数明显低于扩散控制(大约10 M(-)(9)(1)(-)(1))和可能涉及两个Ca(2 +)离子协会和Ca(2 +)端依赖结构重排,而当目标肽存在略有不同。类ef - hand S100B的钙结合突变体工程- z位置(E31A类ef - hand 1;类ef - hand 2、E72A;两类ef - hand, E31A + E72A)和检查,进一步了解具体的残留导致钙绑定S100B在没有和p53的肽。

在这里,我们描述了令人惊讶的Rb的剩余能力通路负调节增殖和肿瘤基因sis在SV40大T抗原(标签)简况胰岛carcino的小鼠模型基因sis。异性恋的基因我们的标签表达式建议所有发展阶段的阈值水平T抗原肿瘤蛋白可能对β细胞增生和确定性让我们假设标签可能不是完全抑制肿瘤抑制或Rb的活动。此外,这些肿瘤的基因组分析全息阵列指出地区损失染色体6 - 14,Rb的地方通路抑制剂p27和Rb本身,分别驻留。的确,基因抽搐p27 (Kip1)或Rb的消融基因年代强调Tag-induced肿瘤基因姐姐,与Rb的损失尤其广泛提高肿瘤的多个参数基因sis包括频率和增长率癌变前的病变,新生的实体肿瘤的浸润性癌。数据表明,衰减而不是完整的Rb失活肿瘤抑制或基因功能,p53抑制的上下文中,就足以启动肿瘤基因胰岛细胞的sis在这个模型癌症可论证的可能性,随后Rb的损失或其监管机构可以提高恶性发展。结果可能与人类乳头状瘤病毒(HPV)全身宫颈瘤E7的地方onco基因表达式水平或活动(在中间/低风险HPV亚型)不完全抑制Rb肿瘤抑制或功能,以及其他肿瘤启动致癌或肿瘤抑制或活动减少,但不废除Rb功能。

恶性星形细胞瘤,最常见的原发性脑肿瘤,抵抗所有已知的治疗和频繁的港口突变年代,灭活p53和Ras激活信号。我们有基因额定品系小鼠缺乏p53和海港条件NF1的等位基因肿瘤抑制或负调节Ras信号。老鼠与完整的外显率发展恶性星形细胞瘤。大多数肿瘤显示与伴随的多形性成胶质细胞瘤的特征信号的改变通路年代以前描述的人类同行的肿瘤。我们发现的序列肿瘤抑制或失活的影响致瘤性,肿瘤形成的最早证据定位的大脑区域,包含一个多功能干细胞群能够在体内分化为神经元和神经胶质。

凋亡的血管平滑肌细胞(smc)是血管重建的一个重要特征。在目前的研究中,我们调查了小说PKC同种型蛋白激酶Cδ(PKCdelta)及其在血管SMC细胞凋亡中的作用。在A10 smc,结束了表达式PKCdelta足以诱导细胞凋亡,而抑制PKCdelta H2O2-induced细胞凋亡减少。此外,证据的提供肿瘤抑制或p53在smc PKCdelta-induced细胞凋亡的一个重要中介。激活PKCdelta导致p53在smc的积累以及磷酸化;这种感应与细胞凋亡有关。此外,屏蔽p53诱导小干扰RNA或目标基因删除了PKCdelta-induced细胞凋亡,而恢复p53表达式获救的能力PKCdelta零smc在p53诱导细胞凋亡。我们也证明PKCdelta调节p53在转录和翻译后水平。具体来说,p38 MAPK所需的转录调控,而翻译修饰,至少在丝氨酸46,没有涉及MAPK。此外,PKCdelta, p38 MAPK和p53 co-associate支持条件下细胞凋亡。在一起,我们的数据表明,SMC细胞凋亡收益通过通路涉及PKCdelta、中介p38 MAPK和下游目标肿瘤抑制或p53。

线粒体DNA (mtDNA)突变年代和删除经常被观察到癌症,有助于改变能量代谢,增加活性氧(ROS)和减毒抗凋亡反应癌症代理。细胞维持线粒体基因组完整性的机制和原因癌症mtDNA细胞表现出更频繁突变尚不清楚。在这里,我们报告的肿瘤抑制或在维持线粒体p53分子有一个小说的作用基因抽搐稳定通过其能力可能促使线粒体和与mtDNA聚合酶γ(polγ)为了应对mtDNA外生和内生的侮辱,包括活性氧诱导的损害。p53蛋白身体与mtDNA和波尔伽马交互,并提高波尔γ的DNA复制功能。p53的损失导致显著增加mtDNA易受伤害,导致体内mtDNA频率的增加突变年代,由稳定转染野生型p53逆转。这项研究提供了一个机械的解释加速基因国际资本流动不稳定和ROS的压力增加癌症细胞与p53的损失。

调解p53的因素肿瘤抑制或活动在很大程度上仍未知。在这项研究中,我们描述一个系统的方法来识别下游介质肿瘤抑制或p53功能,组成的全球基因表达式分析,集中短发卡RNA(成分)库创建、和功能的选择基因抽搐元素配合致癌Ras在细胞转换。这种方法是基于我们发现镇压基因表达式是一个重大的事件,发生在应对p53在转换和不灭的主要细胞失活。功能子集的分析基因年代普遍抑制在细胞缺乏功能性p53透露BTG2作为主要下游效应器的老鼠和人类成纤维细胞转导的p - 53依赖的扩散逮捕致癌Ras。shRNA-mediated击倒BTG2与致癌Ras合作将主要包含野生型小鼠成纤维细胞p53转录活跃。镇压BTG2导致细胞周期蛋白D1的老年病和E1和Rb的磷酸化,合作与其他致癌因素,诱发肿瘤的变换主要人类成纤维细胞。BTG2表达式被发现显著降低在大部分人类肾脏和乳房癌,这表明BTG2是吗肿瘤抑制或p53和Rb,链接通路在人类肿瘤基因sis。

p205属于interferon-inducible p200家族蛋白调节细胞增殖。在- - - - - -表达式p205抑制细胞生长,但其作用机理是目前未知。因此,我们评估的影响p205 p53和Rb-dependent通路细胞周期调节的年代。p205表达式导致p21水平升高,p21和激活启动子体外p53-dependent的方式。此外,p205诱发增加表达式Rb, Rb和p53直接结合。有趣的是,p205也引发增长抑制独立于p53和Rb推迟G2 / M进展在增殖细胞中,和是Cdk2激酶的底物活动。最后,我们已经确定了其他绑定伙伴p205的酵母二者混合屏幕,包括配对HoxB2 homeodomain蛋白质。综上所述,我们的研究结果表明,p205诱发增长逮捕与多个转录因子相互作用,调节细胞周期,包括但不完全依赖于Rb - p53-mediated通路增长的抑制。

25-kDa核心领域的肿瘤抑制或p53本质上是不稳定的,略高于体温融化,这使得它容易致癌突变年代,灭活它通过降低稳定性。我们确定其结构在溶液中使用最先进的同位素标记技术和核磁共振光谱学来补充它的晶体结构。晶体的结构非常相似,但比预期更多的移动。重要的是,我们可以分析由NMR结构环境的几个埋极性基团,这表明结构不稳定的原因。探测质子核磁共振光谱,其能力,位于埋羟基和巯基组织形式不佳形成氢键网络。我们突变一对这样的埋,酪氨酸- 236和刺针对板式换热器- 236和- 253 ile - 253(假字中p63和p73),和稳定p53 1.6千卡每摩尔。我们也发现不同构象的移动循环可能反映生理相关替代构象的存在。温度对芳香残留的动力学的影响表明,蛋白质也经历几个动态过程,可能与替代模式在蛋白质内部形成氢键的存在。p53似乎发展动态和不稳定。

感染细胞识别病毒复制DNA损伤压力并引起共济失调telangiectasia-mutated (ATM) / p53-mediated DNA损伤反应信号转导通路作为主机监控机制的一部分,最终导致不可逆的细胞周期阻滞和细胞凋亡。病毒已经进化出多种机制来抵消这个宿主细胞内的先天免疫。卡波济肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)病毒干扰素调节因子1 (vIRF1)与细胞p53交互肿瘤抑制或通过其核心DNA结合域,这个交互抑制转录激活p53。在这里,我们进一步证明KSHV vIRF1会使总p53蛋白水平通过促进其proteasome-mediated退化。详细的生化研究表明vIRF1与细胞ATM激酶通过其羧基末端transactivation域,这种交互了ATM激酶活性的激活DNA损伤引起的压力。因此,vIRF1表达式大大减少p53的15丝氨酸磷酸化水平,导致增加了p53泛素化,从而降低蛋白质的稳定性。这些结果表明,KSHV vIRF1全面妥协ATM / p53-mediated响应DNA损伤检查点通过针对ATM上游激酶和下游p53肿瘤抑制或,这可能绕过主机生长监测和促进感染细胞的病毒复制。

成神经管细胞瘤(MB)是最常见的恶性脑瘤儿童被认为起源于小脑颗粒细胞前体(CGNPs)无法正确退出细胞周期和区分。虽然突变年代的声波刺猬(嘘)信号通路发生在30%的情况下,基因抽搐改变占MB形成在大多数病人尚未确定。我们最近确定细胞周期蛋白D-dependent激酶抑制剂,p18 (Ink4c),表示为CGNPs退出细胞周期,表明这种蛋白质可能发挥核心作用在逮捕这些细胞的增殖和时间他们随后迁移和分化。在老鼠中,中断Ink4c合作独立与p53的损失或失活基因(Ptc1)编码嘘受体,修补,诱导MB的形成。而损失的Ink4c等位基因需要MB形成p53-null背景,Ink4c haplo-insufficient肿瘤抑制离子在Ptc(1 + / -)背景。此外,MBs源自Ptc(1 + / -)小鼠缺乏一个或两个Ink4c等位基因保留野生型p53。甲基化的INK4C (CDKN2C)启动子和完全丧失p18 (INK4C)的蛋白质表达式被发现在人类的一个重要部分MBs再次指向INK4C的角色抑制MB的离子形成。

干扰素调节因子3 (IRF3)是一种转录因子,起着关键作用的先天免疫和炎症反应的激活病毒感染。我们调查的生物功能IRF3在体细胞如成纤维细胞和星形胶质细胞。类似于在表达式正常的人类致癌h的纤维母细胞,结束了表达式人类成纤维细胞BJ IRF3细胞被证明减少细胞生长,增加活动通过激活p53 senescence-associatedβ-半乳糖肿瘤抑制或。BCNU, DNA损伤剂,进一步加快IRF3-overexpressed BJ p53功能和细胞死亡的细胞控制BJ细胞相比,没有增加表达式IRF3目标基因年代。IRF3未能激活p53功能和细胞生长抑制在BJ细胞表达下调p53 RNAi-mediated p53击倒。此外,执行表达式IRF3没有显示任何影响细胞生长的抑制星形胶质细胞或胚胎成纤维细胞来源于p53(- / -)小鼠。控制BJ细胞相比,BJ细胞表达下调IRF3由RNAi-mediated IRF3击倒显示体外延长寿命。综上所述,本研究表明IRF3应该是一个新颖的诱导细胞生长抑制,通过激活p53细胞衰老肿瘤抑制或。

的肿瘤抑制或李法美尼症候群TP53突变在大约70%的家庭(LFS);然而,其他基因年代可能导致肿瘤的易感性在其他家庭。我们开发了一个小鼠模型搜索肿瘤抑制或年代可能参与综合症。天生的CE / J小鼠,屈服于多种类型的肿瘤中发现类似LFS,越过了129 - trp53tm1tyj Trp53-null鼠标。我们监测肿瘤发病和类型,发现一个重要的早期肿瘤发病的CE / J: 129 - trp53tm1tyj老鼠与129年相比trp53tm1tyj Trp53-null等位基因的老鼠。此外,在CE / J: 129 - trp53tm1tyj trp53 + / -老鼠,肿瘤转移,并不发生在其他的老鼠。使用简单序列长度多态性分析肿瘤的杂合性丢失,我们发现了一个假定的肿瘤抑制或鼠标轨迹在1厘米11号染色体,包括12个映射基因年代。

冯Hippel-Lindau VHL病是一种罕见的常染色体显性遗传癌症综合症。尽管低氧诱导因子-α(HIFalpha)是一个证据确凿的冯Hippel-Lindau衬底肿瘤抑制或蛋白质(pVHL),目前尚不清楚是否失调的低氧诱导因子足以占新创的肿瘤基因姐姐在VHL-deleted细胞。在这里我们发现和稳定p53 pVHL直接关联抑制荷兰国际集团(ing)Mdm2-mediated泛素化和p53的核出口。此外,在基因毒性压力、pVHL调用之间的交互p53和p300和p53的乙酰化作用,最终导致p53转录活动的增加和p53-mediated细胞周期阻滞和细胞凋亡。这些结果表明,肿瘤抑制或pVHL移植一个意想不到的功能肿瘤抑制或p53。

的监管突变利率维持基因组稳定性和控制是至关重要的癌症风险。一个特殊的挑战,本条例的存在多个诱变在哺乳动物的DNA聚合酶。这些聚合酶功能translesion DNA合成(TLS),一个容易出错的DNA修复过程,包括在DNA损伤DNA合成。我们发现,在哺乳动物细胞TLS的控制肿瘤抑制或p53、p21和细胞周期抑制剂通过PCNA-interacting领域,保持低诱变负载的修复效率的降低。本条例可能由绑定p21通过DNA损害PCNA增殖细胞核抗原,的泛素化由p53、p21刺激。失去本条例p53、p21的失活导致失控lesion-bypass活动,这就增加了突变艾尔负载,可能因此造成在致病过程中发挥作用基因国际资本流动不稳定。

ASPP2刺激的凋亡功能p53家庭体内。我们这里显示ASPP2 - / -幼崽在断奶之前就去世了。这种产后杀伤力明显增强p53 + / -背景和删除都是合成致命的。ASPP2 + / -小鼠自发性肿瘤发展。肿瘤发病被辐照加速或p53 + / -背景。肿瘤来源于ASPP2 + / -保留野生型小鼠ASPP2等位基因,尽管他们中的一些人失去了p53。这些提供第一批基因抽搐证据表明ASPP2 haploinsufficient肿瘤抑制或者股票重叠函数(s)和p53在鼠标发展和肿瘤抑制离子。

GAS41是一种常见的亚基TIP60 SRCAP复合物和对细胞生长和生存能力至关重要。在这里,我们报告需要GAS41 p53的镇压肿瘤抑制或通路在正常的细胞增殖。要么GAS41 GAS41的小干扰rna介导击倒表达式或特定的中断carboxy-terminal卷曲螺旋GAS41激活p53蛋白的主题肿瘤抑制或通路,p53老年病p53 serine-15磷酸化,p21和转录激活。的激活p53通路并不源于TIP60变化复杂的装配或TIP60共激活剂对p53功能,因为TIP60复杂的包含卷曲螺旋突变GAS41保留相同的成分和组蛋白乙酰转移酶活性突变GAS41以来野生型对应和不妥协的异位p53-dependent转录激活一个记者吗基因化验。最后,我们证明GAS41 prebound两p53肿瘤的推动者抑制或通路基因年代(p21和p14ARF)在正常轻细胞,但两个启动子的分离对压力的反应信号,激活p53。我们的数据表明,GAS41 p53在压制过程中发挥作用肿瘤抑制或通路在正常的细胞周期由TIP60-independent机制。

了解蛋白质的动力学和可变性电路需要精确的测量在活细胞以及理论模型。为了解决这个问题,我们采用一个电路在人类细胞,研究蛋白质之间的负反馈循环肿瘤抑制或p53和onco基因Mdm2。我们测量的动态荧光标记p53和Mdm2在单个活细胞数天。我们发现同基因的细胞在相同的环境中表现在高度可变的方法能损伤dna的γ辐照后:一些细胞显示无阻尼振荡至少3天(超过10的峰值)。振荡的振幅比这段时间更多的变量。妹妹细胞继续振动相关的细胞分裂后,但失去了相关性平均大约11 h。其他细胞显示低频波动,不像振荡。我们还分析了不同家庭的系统的数学模型,包括小说检查点机制。模型指出可能的振荡的可变性来源:低频噪声的蛋白质生产速度,而不是噪音等其他参数的降解率。这项研究提供了一个广泛的行为的可变性电路在人类细胞中,蛋白质从细胞到细胞和位于相同的单元中。

基因组不稳定性的病因和意义(杜松子酒),人类的一个特点癌症年代,仍然是有争议的。失活的范式肿瘤抑制或(如。p53或腺瘤息肉病杆菌(APC)基因s]导致杜松子酒主要是基于体外实验和动物模型。目前尚不清楚是否杜松子酒的原因或结果癌症,尤其是在病人。精准医疗癌症诸多巴雷特食管()提供了一个临床模型探讨杜松子酒癌症进展。我们分析标本内镜活检或患者食管切除术(10个病例,包括5例多层上皮(我)),有关食管腺癌(10例),或与正常食道癌结(5例)。染色体枚举探针Cep 7、11、12、17和18所检测到的荧光原位杂交(鱼)。表达式p53和APC通过免疫组织化学方法测定。增加p53表达式p53的测量突变年代,在与优质发育不良(HGD)和有关食管癌症(EC)。的表达式野生型APC的减少与HGD和先进的电子商务。染色体异常被发现在所有EC样本。数字7号染色体的变化,观察11和12是在14%,分别为64%和43%的情况下,。Aneusomy 11和12号染色体的发现我和没有发育不良,在正常的存在表达式p53和APC的模式。我们的研究结果表明,杜松子酒是一个早期事件,发生在前癌症之前我们的阶段变化肿瘤抑制或基因年代(p53和APC)相关的肿瘤基因sis的病人,这表明杜松子酒可以作为慢性炎症和之间的因果联系癌症。

横纹肌肉瘤是儿童中最常见的软组织肉瘤,然而基因抽搐引起这种疾病变化知之甚少。Fos蛋白提交,AP-1转录因子的一个主要组成部分,对破骨细胞分化至关重要,作为一个onco基因,强化转换信号和控制增长和angio入侵基因sis在肿瘤进展。来基因用调查潜在的p53蛋白质之间的相互作用和安全系数通路年代,Trp53 /”丛书淘汰赛老鼠的两倍基因评级。这些老鼠发展高度增殖和侵袭性横纹肌肉瘤的面部和轨道外显率超过90%的地区在6个月的年龄。表达式”丛书的Trp53 /安全系数变异横纹肌肉瘤细胞系建立于原发性肿瘤的差别与增强的细胞凋亡和对这些Pax7表达式。我们的结果表明,Trp53 /安全系数双淘汰赛老鼠概括人类横纹肌肉瘤的主要方面发展,因此提供了一种人类疾病的小鼠模型。此外,本研究确定了一种新颖的和意想不到的肿瘤抑制我安全系数的函数原型onco基因。

视网膜母细胞瘤是儿童视网膜肿瘤所致突变艾尔的失活肿瘤抑制或复审委员会。额外的基因未知的抽搐的变化,被认为是肿瘤启动所必需的。突变年代Wnt信号通路涉及patho呢基因姐姐很多癌症多个Wnt年代。通路基因s是表示在视网膜上,审查委员和Wnt通路年代的生化特性相互作用,提高Wnt改变的可能性通路导致视网膜母细胞瘤。我们的研究表明,Wnt信号激活显著降低视网膜母细胞瘤细胞系的可行性通过诱导细胞周期阻滞,p53与调节。此外,immunolocalization Wnt信号中介β-连环蛋白在人类和小鼠视网膜母细胞瘤组织表明规范Wnt信号抑制在肿瘤体内。这些研究与Wnt一致通路作为一个肿瘤抑制或在视网膜母细胞瘤和表明亏损Wnt信号是肿瘤发生的视网膜。

猴病毒40的转换潜力取决于活动的大t抗原(LTag),这与几个细胞肿瘤抑制或包括重要的“监护人”的基因组,p53。p53功能的抑制LTag是必要的有效的病毒复制和细胞转化。我们确定与p53 LTag复杂的晶体结构。LTag绑定的结构揭示了一个意想不到的hexameric复杂六p53单体。Structure-guided问好基因sis LTag和p53的残留支持p53-LTag接口定义的复杂的结构。结构也表明LTag绑定引发戏剧性的dna结合蛋白p53的构象变化,即实现部分通过一个不寻常的“蛋氨酸开关”内p53。在复杂的结构中,LTag占据整个p53 dna结合蛋白表面,可能会干扰功能p53四聚物的形成。此外,我们表明,p53抑制LTag解旋酶通过直接形成复杂的函数。

女性乳腺癌易感基因1基因突变年代乳腺癌和卵巢癌的风险增加癌症(中行)。分类错义变异为中性或疾病导致仍然是一个挑战和有重大影响基因抽搐咨询。BRCA1被组织在一个氨基端无名指域和两个BRCT(乳房癌症糖基)领域,参与蛋白质的相互作用。c端的完整性,BRCT重复区域对BRCA1也很重要肿瘤抑制或函数。分子伴侣的BRCA1迄今为止被确认;其中,肿瘤抑制或蛋白质p53似乎发挥重要作用。本研究旨在评估两个错义的影响突变年代,即W1837R S1841N,之前在中行确认病人和位于BRCT BRCA1的域基因,p53蛋白的结合能力。Co-immunoprecipitation化验的大肠coli-expressed野生型和突变BRCTs挑战海拉细胞提取透露,为S1841N变体p53的绑定活动显著减少,而W1837R变异显示逆效应。此外,单独使用软琼脂增长试验进行海拉细胞稳定转染野生型和突变体BRCA1显示显著降低增长的野生型在BRCA1S1841N-transfected BRCA1-overexpressing细胞和细胞,而未发现显著变化BRCA1W1837R-transfected细胞。这些结果说明:我)不同的单核苷酸的变化BRCT BRCA1影响域绑定的这种蛋白质肿瘤抑制或p53和ii)两个错义突变年代描述可能会扮演一个角色在乳腺肿瘤基因sis。我们建议在体外/体内实验测试非保密BRCA1基因的影响基因变异应该在考虑,增加监测应采用个人轴承这两个BRCA1错义变化。

细胞蛋白质降解通路年代可以利用病毒建立一个环境,有利于他们的传播。我们报告,卡波济肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)编码latency-associated核抗原(拉娜)直接功能的组件EC5S泛素复杂的目标肿瘤抑制或冯Hippel-Lindau (VHL)和p53的退化。我们的特点抑制内或细胞因子信号箱状图案组成的拉娜Elongin B和C的盒子和Cullin盒子,这是空间位于其氨基和羧基末端。这个主题是拉娜与公元前Cul5-Elongin交互所必需的复杂,促进细胞基质polyubiquitylation VHL和p53在体外通过其氨基和羧基末端绑定域,分别。在转染细胞以及KSHV-infected B淋巴瘤细胞,拉娜表达式刺激VHL和p53的退化。此外,特定的RNA interference-mediated拉娜击倒稳定VHL和p53在初级积液淋巴瘤细胞。因此,操纵肿瘤抑制或年代,拉娜可能提供了一个有利环境KSHV-infected肿瘤细胞的发展。

1型神经纤维瘤病(NF1)是最常见的癌症倾向影响神经系统综合征,与风险升高对星形细胞瘤和周围神经鞘瘤。NF1是由生殖系突变在NF1基因,肿瘤显示NF1的野生型副本的损失。此外,NF1杂合性在周围基质对肿瘤的形成很重要,建议haploinsufficiency NF1的额外角色。研究在小鼠模型和NF1家庭牵连修饰符基因年代链接NF1疾病的严重程度和对星形细胞瘤和周围神经鞘瘤。以确定Nf1的差异表达式可能导致特效病毒对肿瘤易感性的影响,那样我们检查Nf1的水平吗基因表达式在鼠标株肿瘤易感性的差异使用定量聚合酶链反应。本文中提供的数据表明,应变影响Nf1背景表达式水平突变Nf1的等位基因,这表明研究haploinsufficiency必须仔细解释对应变的背景。因为表达式水平并不完全相关的肿瘤易感性或抗性观察菌株,这些数据表明,要么Nf1的变化水平不负责星形细胞瘤的差异和周围神经鞘肿瘤易感性Nf1 - / +; Trp53 - / + cis老鼠,或者某些品系小鼠进化补偿机制Nf1的差异表达式。

p53肿瘤抑制或基因编码转录因子的响应中起着重要作用的哺乳动物细胞生理和环境压力。p53在内的主要中介细胞周期阻滞和细胞凋亡在哺乳动物细胞对应激刺激的反应。看来,几个因素,包括细胞类型、生存因素的存在与否在外部环境中,DNA损伤的程度,p53和转录后修饰的程度,参与细胞周期阻滞和细胞凋亡之间的选择。正在进行的研究p53的生物功能肿瘤抑制或在不同的细胞类型和不同生理条件下将有助于揭开分子电路的复杂性,编排p53激活的生物反应。

的基因p53被塑造为《卫报》的基因组和肿瘤的原型抑制或基因(次数)的函数必须灭活肿瘤为了发展。无处不在的表达式截断p53蛋白亚型,结果在实验室老鼠的“过早老化”等表达菌株改造亚型。这些事实已经解释的说法p53进化为了保护生物可再生组织发展中癌症然而,因为p53也是细胞衰老和细胞凋亡的诱导物广泛DNA损伤后,它变成了一个限制因素为组织更新消耗从阀杆/前体细胞组织从而导致生物老化。从这个角度p53拮抗剂显示多向性de的建立做出贡献基因rative疾病和老化。因此,肿瘤抑制离子之间的平衡癌症预防和老化。然而,这里我们提供目前的证据显示,上述论点相当不一致和无根据的进化。进化的观点表明p53进化,扮演一个微妙的,但在开发过程中非常重要的作用,其作为一个角色次数仅仅是重要的动物保护最外在的来源死亡率,从而表明p53主要是为其发展的作用,而不是选择一个吗次数。因此没有真正的对手基因多效性可以被附加到p53功能和生物老化的关系可能是一个实验室的人工制品。

的基因p53被塑造为《卫报》的基因组和肿瘤的原型抑制或基因(次数)的函数必须灭活肿瘤为了发展。无处不在的表达式截断p53蛋白亚型,结果在实验室老鼠的“过早老化”等表达菌株改造亚型。这些事实已经解释的说法p53进化为了保护生物可再生组织发展中癌症然而,因为p53也是细胞衰老和细胞凋亡的诱导物广泛DNA损伤后,它变成了一个限制因素为组织更新消耗从阀杆/前体细胞组织从而导致生物老化。从这个角度p53拮抗剂显示多向性de的建立做出贡献基因rative疾病和老化。因此,肿瘤抑制离子之间的平衡癌症预防和老化。然而,这里我们提供目前的证据显示,上述论点相当不一致和无根据的进化。进化的观点表明p53进化,扮演一个微妙的,但在开发过程中非常重要的作用,其作为一个角色次数仅仅是重要的动物保护最外在的来源死亡率,从而表明p53主要是为其发展的作用,而不是选择一个吗次数。因此没有真正的对手基因多效性可以被附加到p53功能和生物老化的关系可能是一个实验室的人工制品。

的放大或增加p-arm 17号染色体是常见的肉瘤,表明它在carcino角色基因sis。在这里,我们报告的建筑结构和目标17 p畸变一般共享的骨肉瘤(OS),平滑肌肉瘤(LMS)和恶性纤维组织细胞瘤(瘤)的软组织。两个低级和两个高档软组织LMS、三个操作系统,和两个瘤样本使用高分辨率的oligonucleotide-based微阵列比较基因组杂交研究。八的九个样品显示亏损17 pt - - > p13的轨迹肿瘤抑制或TP53前17 p12 - - > p11.2放大区域。的大小和放大区域的详细架构17 p研究肉瘤实体之间的不同。操作系统和高档LMS显示类似的复杂模式的不连续区域的放大增益。细胞瘤和低级的LMS显示连续区域的收益和放大。丢失或获得的精确边界区域确定,除了先前建议的目标区域,ELAC和FLCN放大所有的肉瘤实体。

颈椎的E6蛋白癌症有关人类乳头状瘤病毒(人类乳头瘤病毒)是已知的抑制通过身份不明的角化细胞分化机制。Notch1行列式的角化细胞分化和功能作为一个肿瘤抑制或在哺乳动物的表皮。在这里,我们报告Notch1基因是一种新型的目标p53,可以抑制通过E6 p53退化在正常人类上皮细胞。因此,失活的p53 E6或短发卡RNA(成分)导致Notch1减少表达式在转录水平,p53-responsive元素可以被识别Notch1启动子。的表达式E6、p53成分或Notch1成分抑制ed文化自发的角化细胞分化和诱导DNA损伤。此外,Notch1和分化制造商的感应以及增厚表皮层的观察在紫外线照射在野生型而不是p53-deficient老鼠的皮肤。在一起,我们的研究结果不仅证明小说之间的联系p53和Notch1在角化细胞分化基因毒性压力但也表明小说肿瘤抑制或p53在鳞状细胞癌的发展机制,包括HPV-induced肿瘤。

背景:寻找候选人基因年代预测化学敏感性测试患者的肺癌症通过使用一个文献综述。方法:利用MEDLINE搜索,“相关体外化学敏感性基因s”和文章的协会基因改变与临床化学敏感性在肺癌症患者选择。我们计算优势比(ORs)及其95%置信区间(CIs) 95%的反应率患者肿瘤有或没有基因变更。口服补液盐和独联体使用DerSimonian-Laird方法估计的95%。结果:体外chemosensitivity-associated 80基因年代,13基因年代是评估在27个研究与临床化学敏感性。中位数(范围)的患者数量在每一个研究50(范围、28 - 108)。肺的反应率癌症高和低22表达式分别为85%,0%和73% (p < 0.001)。谷胱甘肽S-transferaseπ表达式(或0.22,95% CI 0.06 - -0.79),切除修复cross-complementing 1改变(合并或0.53,95%可信区间0.28 - -1.01;p = 0.055)肿瘤抑制或p53突变(或0.25,95% CI 0.12 - -0.52)与临床化学敏感性有关。结论:体外chemosensitivity-associated总共80基因在文献中发现,高、低22,谷胱甘肽S-transferaseπ表达式切除修复cross-complementing 1改变,肿瘤抑制或p53突变候选人未来的临床试验在肺癌的化学敏感性测试吗癌症病人。

p53是一个重要的肿瘤抑制或,正常情况下防止癌症通过细胞凋亡发展。p53蛋白的基因Arg72Pro替换通过凋亡细胞死亡有重要影响,这可能是有益的。因此,我们测试了假设这种多态性影响寿命,生存之后癌症诊断和风险癌症在基因文化、人口。我们检查了一群从丹麦20 - 95岁的9219名参与者基因文化、人口有100%随访。整体12-yr生存提高p53 Arg / Pro杂合子与3% (P = 0.003)和Pro /职业该有6% (P = 0.002)和该参数/参数,相应的增加平均生存3年Pro / Pro和参数Arg该等位。我们还演示了一个生存的发展后增加癌症后,甚至其它危及生命的疾病的发展,Pro / Pro和参数/参数该等位。Arg72Pro替换没有关联风险的降低癌症。总之,在这个大的队列基因文化、人口,我们表明,一个著名的功能的单核苷酸多态性肿瘤抑制或p53蛋白导致寿命增加,而不是减少风险癌症。寿命的增加可能是由于增加的诊断后存活癌症或其他危及生命的疾病。

MEG3母亲般地表达了印基因建议作为非编码RNA。我们先前的研究表明MEG3肿瘤的函数抑制离子。的肿瘤抑制或p53肿瘤中起着重要的作用抑制离子和介导许多其他的功能肿瘤抑制或年代。因此,我们假设MEG3通过激活p53功能。我们发现转染表达式构造MEG3及其亚型导致p53蛋白水平显著增加,极大地刺激p53-dependent p53-responsive启动子的转录。使用此功能分析,我们证明了开放阅读框架由MEG3成绩单不需要编码MEG3函数,和折叠MEG3 RNA是其功能的关键,支持MEG3函数作为一个非编码RNA的概念。我们进一步发现MEG3刺激表达式生长分化因子15 (GDF15)通过提高p53 GDF15绑定基因启动子。有趣的是,p21 MEG3不刺激(CIP1)表达式,这表明MEG3可以调节p53的特异性转录激活。p53退化主要是由鼠标两分钟2同族体(MDM2)。我们发现MDM2水平被抑制与MEG3转染细胞,这表明MDM2抑制离子贡献至少部分通过MEG3 p53诱导积累。最后,我们发现MEG3能够抑制细胞增殖在p53的缺失。这些数据表明,MEG3非编码RNA可能函数肿瘤抑制或,他的行动是由p53-dependent和p53-independent通路年代。

食管鳞状细胞癌的一种形式癌症有不同的发病率在不同的国家,不同的地理区域和不同的民族。根据之前的报道,p53基因突变年代已确定在这些肿瘤20 - 80%,而这些突变年代发生在早期阶段。这些发现表明,突变在食管carcino年代发挥了重要的作用基因姐姐,并强调诱变剂的重要性,导致p53的序列变化基因。为了阐明环境因素和分子机制可能负责一个特定的发生和预防突变在食管carcino的过程基因姐姐,我们分析p53基因突变在食管鳞状细胞癌的95个样本。我们进一步审核发布调查报告p53的频率基因突变在食管癌症从高危地区正常风险领域,而这些发现在日本我们的结果。p53的频率基因突变年代日本食管癌症是47.4%,有三个突出的特点:(1)颠换的优势,尤其是G: C T:颠换;(2)转换的频率相对较低;(3)转移的比例相对较高突变年代。这些结果表明苯并[a]芘的重要性可能的代谢物,在食管carcino氧化DNA损伤基因sis和几乎与DNA复制错误或烷基化相比其他胃肠道癌症年代。此外,我们观察到一种特殊的移码序列突变年代。综上所述,这些数据表明这一点肿瘤抑制或基因在多步carcino中扮演一个关键的角色基因sis食管鳞状细胞的过程癌症。

DNA错配修复(MMR)的DNA加合物是一种高度保守的系统,维修期间获得复制,以及一些形式的外生和内生DNA损伤。此外,MMR蛋白质结合DNA加合物不被MMR和影响除了修复损坏反应机制。遗传即结直肠癌症MMR不足,以及小鼠模型,说明MMR维护所需的蛋白质基因抽搐的稳定性和肿瘤抑制离子。人类和小鼠的表型与Msh6-associated的肿瘤有关基因sis是有别于Msh2。在这项研究中,我们假设Msh6 - / -; p53 + / -老鼠将显示肿瘤发病比早些时候Msh6 - / -或p53 + / -,表明伴随这两个的损失肿瘤抑制或年代导致的肿瘤基因sis通过机制,只有部分相关。我们基因额定Msh6 - / -; p53 + / -鼠标模型死于恶性肿瘤疾病的速度越来越快,范围不同于Msh6 - / -和p53 + / -模型。肿瘤表型的改变Msh6 - / -; p53 + / -包括显著增加小鼠在微卫星不稳定性与其余p53等位基因的杂合性丢失。同时,基因国际资本流动不稳定与生存呈负相关。体内这手稿首次调查Msh6和p53,之间的关系和他们的结合作用抑制离子自发肿瘤基因姐姐,细胞生存和基因组的稳定性。我们的研究结果支持假设p53和Msh6在功能上是相互关联的,相伴突变,这些肿瘤抑制或年代共同行动加速肿瘤基因sis。

尽管人类乳头状瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌的主要原因癌症人乳头状瘤病毒诱发宫颈的分子机制癌症基本上仍不清楚。我们使用二维电泳和质谱分析来研究蛋白质表达式剖析HPV16-positive宫颈粘膜上皮H8细胞之间和颈椎癌症18 Caski细胞识别差异表达蛋白质。其中,retinoblastoma-binding蛋白4 (RbAp48)被选中,其分化表达式验证了两个额外的颈癌症派生的细胞系和人体组织的宫颈上皮内瘤颈癌症。抑制离子RbAp48使用小干扰RNA的方法H8细胞显著刺激细胞增殖和集落形成和抑制senescence-like表现型。值得注意的是,如果RpAp48 H8细胞获得改造活动抑制艾德,因为H8细胞稳定转染RbAp48小干扰RNA导致裸小鼠肿瘤形成。此外,在表达式RbAp48显著抑制细胞生长和肿瘤的形成。这个RbAp48-mediated变换的HPV16可能是因为RbAp48监管的肿瘤抑制或视网膜母细胞瘤和p53, apoptosis-related酶caspase-3 caspase-8,致癌基因年代,包括E6、E7,细胞周期蛋白D1 (CCND1)和原癌基因。总之,RbAp48,在宫颈carcino未知基因姐姐,被隔离在一个全球的屏幕和确定为一个关键中介控制颈HPV16的转换活动癌症。

转换和癌症增长的监管协调的行为onco基因年代和肿瘤抑制或年代。在这里,我们表明,该小说E3泛素连接酶HACE1经常表达下调在人类肿瘤和映射到6号染色体的一个区域温度系数与多种人类癌症年代。基因抽搐的失活老鼠HACE1导致自发的发展,晚发性癌症。从环境诱因或第二次打击基因抽搐的杂合性肿瘤抑制或、p53肿瘤发病率明显增加Hace1-deficient背景。重新表达式HACE1的人类肿瘤细胞直接废除体外和体内肿瘤的生长,通过核HACE1允许非致瘤性差别而对这些人类细胞在体内形成肿瘤。从力学上看,肿瘤-抑制或函数的HACE1取决于其E3连接酶活性和HACE1控制adhesion-dependent在细胞生长和细胞周期进展压力通过降解细胞周期蛋白D1。因此,HACE1候选人6号染色体肿瘤——对方篮里抑制或基因参与多个癌症年代。

对因素刺激转录的p53肿瘤抑制或基因。在这里,我们报告说,人类的垂体同源框1 (hPitx1)转录因子增加表达式p53的mRNA和蛋白水平在人类乳腺细胞癌(MCF-7)。增加p53 mRNA表达式是由于激活p53 hPitx1启动子。hPitx1直接绑定到p53子元素和功能利用两个hPitx1共识。主要元素利用的共识hPitx1刺激p53转录p53的是位于第一外显子基因。hPitx1突变(hPitx1-R141P)作为主要抑制剂抑制p53转录。强迫表达式hPitx1导致细胞循环逮捕和p53-dependent凋亡p53-replete MCF-7细胞。此外,hPitx1刺激转录p53的目标基因年代参与了细胞循环逮捕和细胞凋亡(p21和PTGF-beta),再次p53-dependent的方式。损耗的内生hPitx1小核RNA) MCF-7细胞导致降低基底表达式p53因此p21和胎盘转化生长因子β(PTGF-beta)。损耗p53的siRNA大幅减毒hPitx1-induced MCF-7细胞凋亡。因此,p53直接转录目标基因hPitx1。这个观察是一致的与最近hPitx1作为肿瘤的识别抑制或基因。

小鼠两分钟(mdm2)基因编码的E3泛素连接酶p53的降解中发挥着关键作用肿瘤抑制或蛋白质。不过最近的数据突出其他p53-independent MDM2的函数。鉴于MDM2蛋白结合ATP,一半寿命可以与伴侣蛋白,在调制过程中发挥作用的转录因子和保护和激活的DNA聚合酶,参与核糖体的组装和新生的p53蛋白质生物合成,我们评估,发现MDM2蛋白具有一种内在的分子伴侣的活动。MDM2一半寿命可以代替分子伴侣在促进p53的绑定p21-derived启动子序列。这个反应是由回收的MDM2 p53复杂,由绑定MDM2的ATP。ATP结合突变MDM2蛋白(K454A)缺乏女伴体内和体外的活动。Mdm2 cotransfected H1299细胞与野生型p53刺激有效p53折叠体内同时加速p53的退化。MDM2的锌(2 +)协调残留的突变(C478S或C464A)块退化但提高p53的折叠。这是第一次证明MDM2具有一种内在的分子伴侣活性,表明MDM2的ATP绑定函数可以调节其伴侣向p53功能肿瘤抑制或。

Dmp1 (Dmtf1)是由致癌和诱发细胞循环ras raf信号激活逮捕Arf, p53-dependent时尚。k - ras基因的生存(LA)小鼠两Dmp1缩短大约15周(+ / -)和Dmp1(- / -)背景,显示明显的肺肿瘤p53的频率下降突变年代相比Dmp1 (+ / +)。大约40%的k (LA)肺肿瘤从Dmp1(+ / +)老鼠失去Dmp1等位基因之一基因,显示的主要参与Dmp1 K-ras-induced的肿瘤基因sis。hDMP1的杂合性丢失(LOH)基因在大约35%的人类肺癌检测,发现以互斥方式的LOH INK4a / ARF或P53。因此,DMP1是关键肿瘤抑制或人类和小鼠的肺癌症年代。

删除17号染色体的短臂(17 p)涉及肿瘤抑制或TP53发生在多达20%的弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCLs)。尽管这两个等位基因的失活肿瘤抑制或基因通常是肿瘤发展所需,TP53删除和之间的重叠突变年代在DLBCLs知之甚少,暗示可能存在更多的肿瘤抑制或基因在17 p。使用细菌人工染色体(BAC)和噬菌体1人工染色体(PAC)叠连群,我们定义一个最低限度DLBCLs删除地区包括大约0.8 MB端粒TP53的轨迹。这个基因组区域港口肿瘤抑制或Hypermethylated在癌症1 (HIC1)。Methylation-specific PCR表明甲基化的HIC1外显子1一分之一DLBCLs的实质性的子集,这是伴随着同时HIC1删除第二个等位基因在90%的情况下。相比之下,HIC1很少遇到甲基化失活DLBCLs失去没有原有的第二个等位基因。DLBCL患者完全失活HIC1和TP53可能以一个更差比患者临床过程的失活TP53,暗示功能这两个蛋白质之间的合作。这些发现强烈地暗示HIC1作为小说肿瘤抑制或在DLBCLs的子集。

的基因转录、转录因子颅内高压症招募到始发前通过其p62 / Tfb1亚基之间的相互作用复杂的alpha-subunit基因、转录因子国际教育协会(TFIIEalpha)。我们已经确定,酸性的羧基末端TFIIEalpha (TFIIEalpha(336 - 439))直接结合伴PH p62领域/ Tfb1摩尔亲和力。核磁共振映射和问好基因sis研究证明TFIIEalpha结合位点p62 / Tfb1是相同的绑定网站第二transactivation p53域(p53 TAD2)。此外,我们表明,TFIIEalpha(336 - 439)的能力与p53争夺共同的结合位点p62 / Tfb1, TFIIEalpha(336 - 439)和diphosphorylated形式(pS46 / pT55) p53 TAD2有类似的结合常数。核磁共振结构研究表明,TFIIEalpha(336 - 439)包含一个小的领域(395 - 433)残留折叠在小说betabetaalphaalphaalpha拓扑。NMR映射研究证明两个非结构化区域(残留377 - 393和残留物,433 - 439年)位于两侧的折叠域似乎所需TFIIEalpha(336 - 439)绑定到p62 / Tfb1和这两个非结构化地区举行接近彼此在三维空间的小说结构域。我们还证明,像p53, TFIIEalpha(336 - 439)可以激活体内转录。这些结果指向一个重要的之间的相互作用基因、转录因子TFIIEalpha和肿瘤抑制或p53蛋白在调节转录激活调制的p53的磷酸化状态。

的patho基因sis的混合与滋养层的子宫内膜腺癌分化很不清楚。摘要本研究以浆液性癌与choriocarcinomatous分化。p53染色的浆液choriocarcinomatous组件的组件和cytotrophoblastic细胞,但不是在syncytiotrophoblastic细胞。p53突变分析显示一个杂合的突变外显子8 choriocarcinomatous组件和纯合子缺失外显子7为浆液性组件。这些变化表明,多向分化可能发生肿瘤的常见恶性肿瘤干细胞。

的贡献转录激活p53肿瘤效应功能的关键抑制离子,细胞凋亡和细胞衰老,尚不清楚因为p53可以调节transactivation-independent方式不同的细胞过程。游离transactivation从其他p53功能的重要性,包括调节转录镇压,DNA复制,同源重组,中心体复制,和线粒体功能,一直是困难的,因为这些功能重叠的主题的氨基酸。确定这些活动的相对贡献和transactivation p53功能,我们基因额定兄弟表达p53突变的小鼠缺乏领域参与这些transactivation-independent功能,同时保持胜任transactivation通过融合单纯疱疹病毒VP16 transactivation域。这种嵌合突变体,称为p53 (VP16),强劲的转录激活一系列p53目标参与细胞凋亡与衰老。有趣的是,尽管是transactivation-competent,该嵌合蛋白显示选择性在小鼠成纤维细胞p53效应函数,以引发衰老的能力而不是在各种条件下细胞凋亡。我们的研究强调了核心作用的衰老而表明p53 transactivation transactivation凋亡不足,并提供洞察p53的机制作为肿瘤抑制或。

虽然肿瘤抑制或论坛是基因集会接受激活p53的重要作用通路,其p53-independent函数也被提出。在这里,我们报告,ARF associates COMMD1和促进赖氨酸(63)介导的COMMD1 polyubiquitination p53-independent方式。我们发现ARF与COMMD1体内。删除ARF的分析表明,n端氨基酸与COMMD1 15-45很重要的交互。此外,我们发现内生ARF重新分配的核仁,核浆和与COMMD1 DNA受损,放线菌素d。有趣的是,我们发现ARF促进polyubiquitination COMMD1通过赖氨酸泛素(63),但不是polyubiquitination赖氨酸(48),不目标COMMD1 proteasome-dependent蛋白水解作用。此外,ARF突变体缺乏域与COMMD1没有互动促进COMMD1 polyubiquitination,表明物理协会是一个polyubiquitination前提条件的过程。在一起,这些数据表明,能够促进赖氨酸(63)介导polyubiquitination COMMD1是小说ARF独立于p53的属性。

摘要:多态性在肿瘤抑制或基因年代可能导致开发不同类型的个体易感性癌症。改变基因年代参与细胞周期调控和细胞凋亡肿瘤抑制或基因TP53,会导致恶性转换增加发展的风险癌症。我们已经调查了多态性Arg72Pro对肺的影响癌症风险,关注吸烟和组织学。我们的研究是一个以医院为基础的病例对照研究设计与589肺癌症患者主要是鳞状细胞癌(215),腺癌(156)和小细胞癌(90),和582名对照组,与种族,年龄和性别。基因型测定PCR-RFLP使用无条件多元逻辑回归结果进行分析,调整年龄、性别和吸烟状况。分析显示肺的显著增加癌症专业运营商的风险(Arg / Pro和Pro / Pro)(调整或= 1.32;永远95% CI = 1.03 - -1.69),特别是吸烟者(调整或= 1.34;95% CI = 1.04 - -1.73),重度吸烟者(调整或= 1.48;95% CI = 1.01 - -2.16)和吸烟者的专门黑烟草(调整或= 1.45;95% CI = 1.04 - -2.00)。此外,专业运营商目前发展小细胞肺癌的风险增加癌症(调整或= 1.70;CI = 1.07 - -2.69)和95%癌症在非小细胞肺癌四期(调整或= 1.56;95% CI = 1.07 - -2.27)。我们的研究结果表明,多态性Arg72Pro肿瘤抑制或基因TP53增加肺癌的风险癌症。对于小细胞肺癌尤为强烈癌症(SCLC)和重度吸烟者。

文化tissue-derived人体细胞是组织工程的一个重要方面。移植前,培养细胞/组织的质量应该定期测试,这样任何浓缩procarcinogenic细胞可以被排除在外。在这个帐户,UVB-induced p53指纹突变将会是一个有价值的质量控制的标志皮肤细胞培养用于组织工程。我们开发了一个基于SYBR allele-specific实时聚合酶链反应测定绿色可以定量检测CC-TT转换的肿瘤抑制或基因p53。分析过渡281/282,我们使用从HaCaT细胞DNA,包含研究的角化细胞细胞系突变,作为一个标准来确定突变在培养的皮肤细胞频率。我们分析各种皮肤细胞在培养和发现了一个显著的减少UVB指纹突变在成纤维细胞增殖。此外,我们量化的突变的DNA总量在不同的皮肤细胞和黑色素细胞检测到一个更高水平。这些结果得到的结果是一致的在我们实验室关于常见的删除,最常报道突变在线粒体基因组,这表明长期的积极影响体外细胞增殖在基因组DNA的质量。

的肿瘤抑制或蛋白质p53诱导或压制表达式各种各样的目标基因参与细胞周期控制、衰老和细胞凋亡在回应致癌或其他细胞压力信号。它产生函数作为监护人的基因组,通过一个错综复杂的相互作用的独立折叠和内在无序功能域。在这次审查中,我们提供了洞察p53的结构复杂性,其失活的分子机制癌症和治疗策略药理救援p53功能的肿瘤。p53出现作为一个范例基因、模块化的结构组织的理解蛋白质和致病的影响突变年代。

肿瘤抑制或p53是sequence-specific dna结合蛋白质和其中央dna结合域(DBD)港口6个热点(Arg175、Gly245 Arg248, Arg249, Arg273和Arg282)为人类癌症年代。在这里,低频热点突变体的晶体结构,p53DBD (R282Q),据报道为1.54埃分辨率与分子动力学模拟的结果的基础上的结构。除了消除盐桥,R282Q突变有重大影响的性质两个dna结合蛋白循环(L1和L3)。在野生型L1循环是灵活的,但它不是灵活的突变。野生型的L3循环不是很灵活,而它假定两个突变体的构象。分子动力学模拟表明,这两种构象L3循环的生物条件下都可以访问。据预测,消除盐桥和反转L1的灵活性和L3直接或间接负责安静下来肿瘤抑制或p53。

谷胱甘肽S-transferase P1 (GSTP1)参与多种细胞功能,包括二期代谢、应激反应、信号传导和细胞凋亡。相当高的问题的机制表达式然而,在许多人类肿瘤,目前不清楚。我们在这里报告问题基因是迄今为止未被下游的转录目标肿瘤抑制或p53。我们发现了一个p53-binding主题由两个连续half-sites位于GSTP1基因内区4基因和高度同源的共识在其他p53-responsive p53-binding图案基因年代。使用电泳迁移率改变分析和DNase我足迹分析,我们发现野生型p53蛋白结合GSTP1 p53的主题和荧光素酶记者化验显示,主题是人类肿瘤细胞转录功能。在热敏p53突变细胞,p21 / WAF1和GSTP1水平基因记录时间依赖性增加细胞的激活突变状态转向野生型p53的状态。小干扰rna介导p53的减少表达式导致一个特定的问题减少表达式在肿瘤细胞p53突变;adenovirally介导表达式的野生型p53 GSTP1增加表达式显著。面板的early-passage脑瘤患者的文化,高水平的问题记录和蛋白质都与野生型p53,相反,在p53突变GSTP1水平低。p53表达式可拆卸的小干扰RNA顺铂敏感性增加。野生型p53的转录激活人类的问题基因定义了一个新颖的机制保护基因,肿瘤耐药的可能。

发现BRCA1突变运营商认为,体育活动,尤其是在儿童时期,可能与降低患乳腺癌的风险癌症。我们调查是否在青春期身体活动改变了表达式BRCA1和其他两个肿瘤抑制或基因年代——p53和雌激素受体(ER)β——老鼠。此外,对ER-alpha的影响表达式、乳腺增生和功能性上皮分化研究改变乳房的标记癌症风险在青春期大鼠暴露于有规律的身体活动。女性雄性sd大鼠崽中随机自愿锻炼,sham-exercise控制和控制而是工程化移植物组。跑步机训练(20 - 25米/分钟,品位15%,30分钟/天,5天/周)开始断奶后14天,继续通过32天。第三胸乳腺每组和年龄(n = 5)取得了32天,48和100和评估通过wholemounts形态学的变化,在100天内细胞增殖利用Ki67染色,蛋白质含量ER-alpha和ER-beta免疫组织化学,和信使rna表达式水平的BRCA1、p53 ER-alpha和ER-beta实时PCR。青春期乳腺的老鼠暴露在运动包含更少的终端芽分化(teb)和更多的肺泡味蕾和小叶比虚假的控制。然而,在组织细胞增殖没有明显改变。ER-alpha蛋白质水平显著降低,而ER-beta水平增加泌乳导管和小叶上皮结构的100天的老射线自愿行使在青春期,而虚假的控制。ER-beta, BRCA1和p53 mRNA水平明显高于乳腺的100天的锻炼与虚假的控制老鼠。青春期的身体活动减少乳腺上皮肿瘤的目标转换通过上皮分化也上调肿瘤抑制或基因年代BRCA1, p53和ER-beta,减少乳腺ER-alpha / ER-beta比率。还有待确定BRCA1的老年病,也许p53,解释了儿童身体活动对乳房的保护作用癌症在女性生殖系突变BRCA1基因的等位基因。

的p53诱导Wig-1基因编码一个双链rna结合锌指蛋白。我们基因人类Wig-1额定Saos-2骨肉瘤细胞表达tetracycline-inducible Flag-tagged。诱导Wig-1表达式强力霉素抑制细胞生长的长期试验,但没有造成任何改变细胞周期分布和凋亡细胞的比例增加。使用co-immunoprecipitation和质谱分析,我们确定了两个Wig-1-binding蛋白质,hnRNP A2 / B1和RNA解旋酶参与RNA加工。绑定依赖于RNA的存在。结果p53之间建立联系肿瘤抑制或并通过hnRNPA2 RNA加工/ B1和RNA解旋酶。

膜联蛋白A1是磷脂和钙结合蛋白家族成员;参与抗炎和监管的分化、增殖和凋亡。在这里,我们显示的功能结合位点的存在肿瘤抑制或p53在近端CCAAT盒和基底的事实表达式的膜联蛋白A1在人类结肠癌细胞腺癌是由p53在转录水平。转录后的机制也可能发挥重要作用在维护本构膜联蛋白A1表达式。此外,检测到p53 / NF-Y复杂绑定到p53在其启动子结合位点。丁酸是一种天然产品的纤维降解结肠癌和结肠上皮细胞内稳态的关键调节器。我们表明丁酸,I和II类组蛋白脱乙酰酶抑制剂,诱发转录激活膜联蛋白A1表达式与分化。丁酸盐的作用是通过释放NF-Y介导的近端CCAAT盒和一个增强p53绑定。p53与启动子之间的相互作用依赖于p38 MAPK活性没有或丁酸盐的存在。进一步激活p38 MAPK的这个代理需要增加膜联蛋白A1推广活动和增加蛋白质表达式。

onco基因可以通过信号诱导p53通路涉及p19 / Arf。这是最近提议onco基因年代也可以引起DNA损伤,这可以通过Atm p53诱导DNA损伤通路。评估的相对角色Atm、东盟地区论坛、和p53在抑制离子Ras-driven肿瘤,我们检查敏感性皮肤carcino基因12-dimethylbenz sis在7日(一)蒽/ 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)治疗Atm - p53-deficient老鼠和这些结果与之前的研究相比Arf-deficient老鼠。p53的小鼠epidermal-specific删除显示乳头状瘤数量增加和发展为恶性浸润性癌与野生型相比,同窝出生的。相比之下,Atm-deficient老鼠在乳头状瘤数量没有增加,增长,或恶性发展。gamma-H2AX和p53水平提高Atm(+ / +)和Atm(- / -)乳头瘤,而Arf(- / -)乳头瘤显示p53低很多表达式。因此,尽管有证据表明DNA损伤,信号通过这些Ras-driven Arf似乎调节p53肿瘤。在自发和诱发淋巴瘤模型、肿瘤延迟加快在Atm (- / -) p53突变小鼠(- / -)化合物与单一p53突变Atm(- / -)或(- / -)小鼠,表明合作Atm和p53的损失。尽管p53-mediated细胞凋亡在辐照Atm受损(- / -)淋巴细胞p53损失仍选择在淋巴瘤基因sis在Atm(- / -)小鼠。总之,在这些模型onco基因或肿瘤DNA损害,p53保留肿瘤抑制或活动没有自动取款机。

的肿瘤抑制或和转录因子p53是一个关键的细胞应激反应和调制器可以引发细胞凋亡在许多细胞类型,包括神经元。在这项研究中,我们已经表明,Microtubule-Associated蛋白1 b (MAP1B)轻链可以与之交互肿瘤抑制或p53。我们还表明p53和MAP1B轻链(MAP1B-LC1)改变他们的定位从细胞质到细胞核当神经母细胞瘤细胞,SH-SY5Y,与阿霉素治疗。此外,我们表明,MAP1B-LC1负调节记者的p - 53依赖的转录活动构造由p21启动子驱动的。因此,MAP1B-LC1结合p53,这种交互导致SH-SY5Y doxorubicin-induced抑制细胞凋亡的细胞。

肿瘤抑制或由几个刺激激活p53,包括DNA损伤和致癌的压力。以前的研究(高冈。柳井正,sessue Hayakawa, h, d . Stoiber h .根岸英一,h .菊池,佐佐木,k . Imai t . Shibue k .本田,t .谷口。2003。大自然。424:516 - 523)表明p53也在应对病毒感染诱导下游转录I型干扰素(IFN)信号的目标。此外,许多病毒,包括SV40、人类乳头瘤病毒,卡波济肉瘤疱疹病毒,腺病毒,甚至RNA病毒的脊髓灰质炎病毒等进化机制指定废除p53的反应。我们描述一个新颖的p53功能的激活干扰素通路。我们观察到受感染的老鼠和人类细胞p53功能表现出明显降低早期感染后病毒复制。这种早期抑制病毒复制是介导的体外和体内干扰素的p - 53依赖的增强信号,特别的感应基因包含IFN-stimulated响应元素。值得注意的是,p53也是导致干扰素从感染细胞释放的增加。我们建立这个干扰素的p - 53依赖的增强信号的能力在很大程度上依赖p53的转录激活干扰素调节因子9日IFN-stimulated的核心组件基因3复杂因素。我们的研究结果表明p53有助于先天免疫增强IFN-dependent抗病毒活性proapoptotic和独立于它的功能肿瘤抑制或基因。

Mdmx的癌蛋白最近才成为critical-independent Mdm2-regulator p53的激活。我们已经确定晶体结构的n端结构域的人类Mdmx绑定到15-residue transactivation领域人类p53的肽。的结构显示为什么拮抗剂Mdm2绑定p53 Mdmx-p53交互是无效的。

尽管p53突变是最频繁基因荷兰国际集团(ing)ydF4y2Ba癌症,一半的人类肿瘤保留野生型p53,它是未知是否受到其他正常p53功能癌症相关的改变。一个例子是尤因肉瘤家族肿瘤(ESFT),其中90%表达野生型p53。ESFT由EWS-FLI1特征onco基因融合。研究6 ESFT细胞系,沉默的EWS-FLI1野生型p53上下文导致增加p53、p21 (WAF1 / CIP1)水平,引起细胞周期阻滞。使用一个候选人基因方法,HEY1与p53诱导。HEY1很少表达59原发性肿瘤,但始终诱导EWS-FLI1击倒ESFT细胞系。NOTCH信号通路HEY1目标,我们将展示NOTCH2 NOTCH3表达ESFT原发肿瘤细胞系。EWS-FLI1沉默,NOTCH3处理伴随着核易位激活胞内域的观察在所有但p53突变细胞系。在最高的细胞系HEY1感应,NOTCH3激活是JAG1转录诱导的结果。JAG1调制通过特定的核,由助教或异位NUMB1 NOTCH-processing抑制,siRNA-mediated HEY1击倒所有抑制p53、p21 (WAF1 / CIP1)归纳。相反,强迫表达式JAG1,激活NOTCH3或HEY1诱导p53、p21 (WAF1 / CIP1)。这些结果表明,抑制离子ESFT EWS-FLI1复活等级信号的细胞,导致p53-dependent细胞周期阻滞。我们的数据链路EWS-FLI1切口和p53通路并提供一个合理的基础上对切口肿瘤抑制或效果和onco基因姐姐的癌症保留野生型p53的年代。

两个通路导致外阴鳞状细胞癌(SCC)存在。的表达式扩散- cell-cycle-related生物标记和高风险的存在(人力资源)HPV可能有助于区分的初癌通路年代。七十五分化会阴部的intra-epithelial瘤(VIN)病变与相邻的鳞状细胞癌和45通常VIN-lesions(32单独与相邻的鳞状细胞癌和13)被选中,和hr-HPV DNA测试,使用广谱型HPV检测/试验(SPF(10)脂肪酶)和免疫组织化学表达式MIB1, p16和p53 (INK4A)。所有分化VIN-lesions hr-HPV——和p16-negative MIB1——96%表达式仅限于parabasal层。表现出高p53标记指数百分之八十四,有时parabasal扩展。百分之八十的常规VIN-lesions hr-HPV-positive、p16-positive MIB1-positive p53-negative。五(7)HPV-negative通常VIN病变,有一个表达式模式与其他患有乳腺癌通常VIN病变。总之,这两个通路年代导致会阴部的鳞状细胞癌有自己的免疫组织化学剖面,可以用来区分两种类型的文,但无法解释的差异在恶性潜能。

在表达式核癌蛋白prothymosin增强,在相应的实验中,下调的内生prothymosinα通过RNA干扰方法抑制转录活动的p53肿瘤抑制或者在记者基因化验。异位表达式prothymosinα增强不仅p53-dependent转录,但也在海拉细胞内水平的p53(但不是HCT116)细胞。能够刺激prothymosinα的p - 53依赖的转录是由c端失去了突变体受损核积累,但不是由n端缺失突变体和双突变体的prothymosinα与绑定Keap1能力受损,表明prothymosinalpha-Keap1交互是可有可无的p53的回应。我们的数据表明,中央“酸性”地区prothymosinα一起完整的核本地化负责p53-dependent转录的刺激信号。证实了这一结论的事实另一种蛋白质包含长“酸性”地区和核本地化信号,parathymosin,能够刺激转录p53-responsive记者基因。

诱导的细胞凋亡肿瘤抑制或p53防止Myc-driven淋巴瘤基因sis。p53家人p73也是proapoptotic蛋白质,在反应被激活onco基因像Myc年代。在这里,我们一直在调查p73是否提供了一个类似的保护从Myc-driven淋巴瘤p53。证实了以前的研究,一个p53等位基因的失活(p53 + / -)强烈的中位数生存Emu-Myc转基因老鼠从103年到39天,总是与野生型p53等位基因的丧失。相比之下,突变艾尔p73基因的失活(p73 + / -)生存中值减少了只有12天。发达的淋巴瘤p73 + / -背景没有杂合性丢失(LOH)。此外,基因表达式剖析p73 + / +, p73 + / -和p73 - /淋巴瘤表明p73 + / -淋巴瘤保留p73转录活动。微妙的基因表达式差异p73 + / +和p73 + / -淋巴瘤,然而,表明haploinsufficient表型p73目标基因年代。这可能有助于解释为什么p73 + / -动物死于疾病略早于他们p73 + / +同窝出生(生存率较p < 0.0395)和为什么p73经常显示monoallelic失活在人类淋巴瘤。这些数据表明,在Myc-driven淋巴瘤基因sis p73方面较弱肿瘤抑制或活动与p53相比。

的肿瘤抑制或p53蛋白,是核心通路年代,监控压力、DNA损伤修复,细胞周期,老化,癌症。高度复杂的p53网络涉及上游传感器和监管者,下游效应器和监管反馈循环已确定。CARF (ARF的合作者)被证明加强ARF-dependent和独立的野生型p53功能。这里我们报告,(i) CARF结束表达式导致人类成纤维细胞过早衰老,(ii)是至关重要的复制和压力诱导衰老,和(3)缺乏CARF函数导致非整倍性和细胞凋亡。我们提供证据表明CARF扮演双重角色在调节p53-mediated衰老和细胞凋亡,这两个专业肿瘤抑制或机制。

转录调节轴突和再保险产物基因配给。然而,到目前为止,没有显示转录复合体控制轴突和再保险产物基因配给通过调节轴突的生长基因肿瘤的年代。在这里,我们报告抑制或p53及其乙酰转移酶CBP / p300形成转录复杂,调节轴突生长-蛋白43岁的一个良好pro-axon产物和再保险基因定量的蛋白质。乙酰化在k372 p53 - 3 - 82驱动轴突产物,GAP-43表达式,结合特定元素的神经元GAP-43启动子在染色质环境中通过海关与边境保护局/ p300信号。重要的是,在一个轴突再保险基因定量模型,CBP和p53 k372 - 3 - 82诱导在面部运动神经元轴索显微外科术之后,在p53 k372 - 3 - 82的入住率GAP-43启动子是由体内染色质免疫沉淀反应增强如图所示。最后,通过比较野生型p53零老鼠,我们表明p53 / GAP-43转录模块是专门在轴突重新开启基因配给体内。这些数据有助于理解基因调节轴突和产物可能对轴突再保险建议新的分子靶点基因配给。

恶性星形细胞瘤是渗透性的和无法治愈的脑瘤。尽管深刻的治疗意义,细胞的身份(或细胞)的起源并没有严格确定。我们之前报道小鼠模型基于人类astrocytoma-relevant条件失活肿瘤抑制或年代p53、Nf1和Pten,通过体细胞杂合性丢失,突变小鼠开发肿瘤外显率为100%。在目前的研究中,我们表明,肿瘤抑制或失活在神经干/祖细胞是两个必要和充分诱导星形细胞瘤的形成。我们将演示在体内转化细胞和他们的后代进行渗透和multilineage分化的肿瘤基因sis。肿瘤抑制或杂合的神经干细胞/祖文化发生前症状的老鼠显示异常的生长优势,改变分化,因此识别pretumorigenic细胞群。

为了应对基因毒性压力、p53诱导肿瘤抑制或年代maspin和PTEN。我们证明了在有限的氧气反应条件下PTEN和p53在串联在胶质母细胞瘤细胞中诱导maspin工作。为了应对缺氧PTEN的一部分迁移与p53细胞核和复合物,而细胞质PTEN防止Mdm2核本地化衰减Akt信号。PTEN的亚细胞分布在细胞质或核保护p53失活和退化。核的存在PTEN和p53坐标maspin和p21 (p53的感应基因目标)对缺氧的反应。改变表达式PTEN和/或p53减毒maspin基因在缺氧条件下感应。此外,植入U87 (PTEN null), PTEN重组U87细胞(U87PTEN)在老鼠身上我们观察到免疫组织化学和免疫印迹Maspin只是检测细胞中PTEN。PTEN和p53的集成到一个共同的通路另一个肿瘤的感应抑制或者,Maspin,构成肿瘤抑制或网络的PTEN / p53 / Mapsin有限的氧气条件下操作。

DNA损伤反应(DDR)作为肿瘤基因sis屏障,DDR机械可能导致的任何缺陷癌症。SOX4表达式在许多类型的肿瘤升高;然而,它的主要作用在DDR仍然是未知的。在这里,我们表明,SOX4新的DNA损伤传感器,需要激活p53肿瘤抑制或者在应对DNA损伤。值得注意的是,SOX4与和稳定p53蛋白通过阻断Mdm2-mediated p53泛素化和退化。此外,SOX4增强p53乙酰化与p300 / CBP互动和促进p300 / CBP p53复杂的形成。与这些结果,SOX4促进细胞周期阻滞和细胞凋亡,抑制肿瘤基因姐姐p53-dependent的方式。因此,这些发现强调SOX4调节DDR-associated作为一个潜在的关键因素癌症。

自组装肽双纳米结构,使其具备吸引力的各种应用在药物和多肽交付。我们报告的相互作用组成的胶束palmitoylated, pro-apoptotic肽来自p53肿瘤抑制或蛋白质与人类癌症细胞系。描述透露水缓冲溶液中的自组装形成细长棒状胶束的临界胶束浓度。然而我们的研究结果表明,单体代替胶束是内部化,这一发现与程序集和非共价相互作用的动态特性,把它们粘在一起。通过adsorption-mediated内化显示出现,依赖资源通路年代,导致积累材料的内吞作用的囊泡。我们得出这样的结论:棕榈酰化肽是一种有效的方式来增加肽SJSA-1细胞内渗透,增加胶束稳定性会需要完整的胶束内化。

Hypomorphic突变在核糖体蛋白质l24等位基因之一基因(Rpl24)负责腹部位置和尾巴(Bst)鼠标,患有眼睛的缺陷,骨骼,和外套色素沉着。被假定这些病理表现结果全部来自错误的蛋白质合成。我们将演示upregulation p53的肿瘤抑制或限制期间的胚胎发育明显导致了Bst表型。然而,在缺乏p53大多数Rpl24 (Bst / +)胚胎死亡。我们通过p21-dependent表明p53促进这些老鼠的生存机制。我们的研究结果暗示激活p53-dependent检查点机制,以应对各种核糖体蛋白patho缺陷也可能扮演一个角色基因sis的人类先天畸形。

肿瘤抑制或基因PTEN是重要的人类前列腺癌的发生和发展,而TP53的作用仍存在争议。因为Pten / Trp53双条件基因敲除小鼠显示前列腺癌的早期发病和快速发展癌症相比,Pten基因敲除小鼠,我们问这两个的杂合性肿瘤抑制或基因年代足以促进前列腺肿瘤基因sis。要回答这个问题,我们检查前列腺病变进展的Pten / Trp53双杂合的老鼠和Pten杂合的等一系列的控制,Pten条件敲除,Trp53 Trp53和杂合的基因敲除小鼠。组织重组成人前列腺上皮细胞以及胚胎鼠精囊间质被用作一个工具来刺激前列腺上皮增殖。在我们的研究中,高档前列腺上皮内瘤(PIN)被发现在8周与高频post-tissue复合移植。销病变Pten / Trp53双杂合的老鼠更严重比在Pten杂合的孤独。此外,形态学特性归因于Pten或Trp53损失似乎增强了在双杂合的组织。LOH Pten和Trp53基因组DNA的分析收集到的高档销病变Pten杂合的和Pten / Trp53双杂合的老鼠都显示一个完整的野生型等位基因基因在所有样品检查。总之,同时杂合性的Pten和Trp53加快前列腺肿瘤基因sis在前列腺癌的小鼠模型癌症独立的杂合性丢失基因。

细胞应激引起的基因抽搐或环境因素被认为是在病理条件下的主要诱导细胞死亡。诱导凋亡的作用肿瘤抑制或p53是一种常见的细胞反应严重的基因毒性和氧化压力。在神经系统中,积累p53和p53活动增加与神经元有关损失在急性和慢性神经节点基因rative紊乱。在这里,我们表明,p53的监管基因(trp53)是一个突触activity-controlled不可或缺的一部分,calcium-dependent神经转录程序。动作电位(AP)破裂抑制es trp53表达式会使关键proapoptotic p53的目标基因年代,apaf1和bbc3 (puma)。与此同时,据美联社破裂激活核calcium-induced神经保护基因,btg2。利用RNA干扰或损耗内生p53的水平表达式对excitotoxicity-induced Btg2呈现神经元抗线粒体渗透性转换,促进神经元生存面临严重细胞压力。我们建议抑制离子p53功能一起核calcium-regulated神经保护基因年代以协调和协同的方式通过线粒体的稳定与促进神经元存活细胞的压力。

在淋巴细胞第二信使环腺苷酸(集中营)的抗增殖作用通过抑制G (1) / S和S阶段过渡发展。我们之前已经证明,在S阶段逮捕,营地抑制S的行动阶段特定细胞毒性化合物,导致减少凋亡反应。在这个报告中,我们提供的证据表明,独立阵营也可以抑制dna有害的行动对S期的影响。海拔在b细胞前体急性淋巴细胞白血病细胞显示深刻对电离辐射抑制凋亡反应,anthracyclins、烷化剂、和铂化合物。我们进一步证明这种影响取决于营水平升高的淬火DNA损害p53积累通过增加p53营业额,导致减毒彪马和伯灵顿感应,线粒体外膜去极化,半胱天冬酶激活,保利(ADP-ribose)聚合酶乳沟。我们的研究结果的基础上,我们建议营水平可能影响恶性细胞p53功能保留野生型p53,潜在影响p53既是肿瘤抑制或在癌症启动和维护,凋亡的效应在抗dna有害反应癌症治疗。

调查是否同时暴露于丙烯酰胺(ACR)和长期食用玉米油诱发结肠癌症通过抑制肿瘤抑制或基因在老鼠身上p53-mediated mitochondria-dependent细胞凋亡。男性Sprague-Dawley ACR的老鼠有腹腔内注射剂量10毫克/ kgbw和饮食补充10%的玉米油为8星期;然后老鼠仍然再辅以饮食补充其他48周内10%的石油。结肠异常地穴焦点(ACF)和肿瘤,包括腺瘤和癌,检查了12个,24岁,36岁,48周ACR-exposure。结肠细胞凋亡和细胞增殖,表达式(wt)的野生型p53、bcl - 2、Bax和caspase-3,被发现在48周ACR-exposure。ACF被发现在12周和结肠癌癌症在ACR老鼠入侵被发现在48周长期食用玉米油。细胞凋亡减少,细胞增殖增加结肠粘膜在ACR-treated老鼠食用玉米油相比,车辆大鼠基底饮食(P < 0.05)。在ACR老鼠食用玉米油,线粒体wt p53显著抑制通过减少线粒体定位wt p53和胞质p53的增加,导致了上调的bcl - 2和下调伯灵顿的线粒体也抑制从线粒体细胞色素c的释放到胞质和蛋白质caspase-3水平(P < 0.05)。结果表明,同时接触ACR和长期食用玉米油诱发结肠癌的发展癌症部分通过抑制肿瘤抑制或基因p53-mediated mitochondria-dependent细胞凋亡。

结直肠癌症年代突变p53的年代基因有一个侵入性属性,但其潜在的机制并不完全理解。通过全基因组的两个数据集的筛选表达式配置文件,一个用于p53-introduced细胞和其他的数字癌症组织,我们报告这里x连锁外胚层发育不良受体(XEDAR)的成员TNFR超科,作为小说p53目标在结直肠carcino有至关重要的作用基因sis。p53调节XEDAR表达式通过两个p53-binding网站XEDAR基因内区1内基因。我们还发现减少XEDAR之间显著相关表达式年代和p53基因突变在乳腺癌和肺癌癌症细胞系(分别为P = 0.0043, P = 0.0122)。此外,XEDAR的启动子甲基化基因中检测出20 20大肠癌癌症细胞系(100%)和6 12大肠癌癌症分别组织(50%)。因此,XEDAR表达式是抑制ed < 25%的在12 18结直肠周围的正常组织癌症组织(66.7%)由于其epi基因抽搐的改变和/或p53突变年代。我们还发现XEDAR与随后FAS蛋白质的积累引起的,另一个成员p53-inducible TNFR。此外,XEDAR消极监管FAK,粘着斑的中心组成部分。因此,失活的XEDAR导致增强细胞粘附和传播,以及抗p53诱导细胞凋亡。综上所述,我们的研究结果表明,XEDAR是公认的肿瘤抑制或可以预防恶性转化和肿瘤进展通过调节细胞凋亡和女性。

p53是不可或缺的肿瘤抑制或和这个函数施加transactivating众多下游目标基因年代扮演重要角色在控制细胞增殖,凋亡、衰老和DNA修复。突变p53的年代基因在人类肿瘤常见,损害它肿瘤抑制或函数。这些tumor-derived p53突变体可以提供进一步的几个激进的致癌特性如加剧了恶性转化和转移表型p53-null细胞中过表达。这onco基因例如突变型p53的行为被称为函数。确切的功能机制的表型,然而,仍是神秘的。最近,我们有基因额定点老鼠突变(p53 (R172H))内源性p53基因座李法美尼症候群作为人类的模型。p53突变(R172H)敲入小鼠自发发展肿瘤转移的频率高,观察小鼠p53删除相反,表明突变p53R172H增益函数。此外,我们的结果表明,其他p53家庭成员、p63、p73参与功能表型。我们进一步证明p53基因突变(R172H)本质上是不稳定的和稳定需要功能表型。本文主要关注最近的报告关于潜在的分子通路年代致癌基因的突变型p53增益函数,并对其临床意义进行了探讨。

的功能多样性肿瘤抑制或p53蛋白主要是由蛋白质相互作用。在这项研究中,我们描述了一种新的交互peptidyl-prolyl cis /反式异构酶还有18 (Cyp18)。减少的交互sequence-specific p53体外DNA结合,而交互p53-reporter增加的抑制作用基因体内的活动。折叠辅助酶的活性部位Cyp18是直接参与绑定。脯氨酸地区p53的氨基酸(64 - 91)是最有可能负责观察到的绑定,因为合成肽氨基酸组成的68 - 81的p53抑制这种交互,和一个包含脯氨酸残基的p53变体位置72 (p53 (P72))与Cyp18互动更有效地比相应的p53 (R72)的变体。Cyp18-p53交互感应的积累细胞的损伤在G2 / M期细胞周期,这是更加明显,当p53 (P72)表达与p53 (R72)否则同基因的细胞背景。此外,p53-dependent细胞凋亡在Cyp18敲除细胞升高,表明一个凋亡Cyp18-p53复合物的潜力。功能体内数据提示p53-Cyp18交互的一个可能的临床意义。

Mastermind-like (MAML)蛋白质转录辅活化因子Notch信号,一个进化守恒的通路播放一些关键角色在发展和人类疾病。MAML家族包含MAML1, MAML2, MAML3。最近,MAML1已被证明函数的共激活剂肿瘤抑制或p53,马德斯框转录增强因子(MEF) 2 c和β-连环蛋白。此外,MAML1报道与组蛋白乙酰转移酶p300、交互和增加这种交互p300的活动。此外,MAML1 CDK8结合,这是一个亚基的中介复杂。MAML1的功能作为不同的活化剂,共激活剂和MAML1交互与广泛使用辅活化因子,表明MAML1可能是一个关键分子连接各种信号通路调节细胞过程在正常细胞和人类疾病。

我们提出一个模型的细胞在衰老的大脑被视为行为变化的根本原因,妥协的生活质量,包括发病基因ralized焦虑症,老年个体。根据这一模型,如神经源性干细胞的成年人的大脑区域损失再保险基因rative能力、磨损、死亡或受损的神经元无法被取代,留下空白的功能。因为大多数替代包括抑制性中间神经元,无论是直接还是间接的,随着时间的推移,最终的结果是收购的hyper-excitable状态。应力轴是由三个神经源性促进地区成年人的大脑,使它特别容易受到这些年龄相关性变化。我们概述分子机制,极度兴奋的压力轴反过来激活肿瘤抑制或p53。这加强了干细胞增殖能力的损失和干扰的反馈机制糖皮质激素受体关闭神经内分泌通路年代和重置的轴。

尽管明显的流行病学和基因前列腺抽搐和x染色体相关的证据癌症风险,所有的前列腺癌症基因年代鉴定是常染色体。在这里,我们报告体灭活突变年代和x连锁FOXP3的删除基因居住在Xp11.23人类前列腺癌癌症。Lineage-specific消融FoxP3的小鼠前列腺上皮细胞导致前列腺增生和前列腺上皮内瘤变。在正常和恶性前列腺组织,具体两个必要和充分的转录抑制cMYC,最常见的过表达onco基因在前列腺癌癌症以及在其他的总量癌症前列腺。具体的x染色体肿瘤抑制或在男性。因为男性只有一个X染色体,我们的数据代表“单一的一种范式基因抽搐了“inactivation-mediated carcino基因sis。

基因组的完整性是一个基本问题癌症和干细胞生物学。最近的研究显示,一个肿瘤抑制或p53,基因组的完整性,需要对干细胞多能性和重编程至关重要,进一步加强之间的基本联系癌症和多能性。p53和其他肿瘤抑制或年代可能重编程体细胞的壁垒基因配给的诱导多能干细胞(万能),同时,系统地摧毁这些障碍将提高重组效率。因此,它也是至关重要的tumorgenicity细胞则对任何未来的治疗用途。

微(microrna)是一类非编码RNA抑制基因表达式通过降解或转化抑制目标RNA。几个microrna的目标onco基因年代和最近microrna - 125 b展示了平移和转录抑制p53基因。在这里,我们表明,额外的异构体的microrna - 125 (microrna - 125 a)平移逮捕p53的信使rna肿瘤抑制或基因。这个活动的基础是高度的种子序列之间的同源序列mir - 125 - a和p53的3-UTR。我们的发现microrna - 125 a添加到越来越多的microrna与致癌的目标。

的Lats2肿瘤抑制或激活p53蛋白已被牵连早些时候在促进有丝分裂器压力,通过防止Mdm2-driven p53退化。我们现在报告Lats2也有一个角色在一个ATR-Chk1-mediated应力检查应对致癌h。激活突变体h -触发从中心体Lats2到细胞核的易位,加上Lats2蛋白质含量的增加。这导致p53诱导活动,upregulation proapoptotic基因的差别,对这些凋亡基因年代,最终凋亡细胞死亡。许多细胞衰老凋亡进行生存。然而,细胞的一小部分逃离这个检查点机制,尽管保持高突变h表达式。这些幸免型显示基因组不稳定性增加,证明了大量分数多倍体基因组的细胞微核和细胞。有趣的是,这些细胞显示Lats2水平明显下降,与增强Lats2的甲基化基因启动子。我们的研究表明,在淬火H-Ras-induced Lats2可能有一个重要的角色转换,而Lats2沉默表达式可能作为一种机制,使肿瘤恶化。

老化是一个复杂的过程伴随着减少细胞的能力来应对随机活性氧引起的损失,能量代谢的自然副产品,导致蛋白质聚集在细胞的各种组件。陪伴是重要的球员在老化过程中防止蛋白质错误折叠和聚集。小的监护人,如小热休克蛋白,参与蛋白质的折叠和/或处置总量,许多与年龄有关的疾病的一个特性。在果蝇,线粒体Hsp22 (DmHsp22)是线粒体基质本地化和优先上调在衰老。其在表达式结果在延长寿命(> 30%)(明天,G。参孙,M。米肖德,S。,Tanguay FASEB j . r . m .(2004) 18日598 - 599和明日,G。、Battistini年代。张,P。,Tanguay r m(2004)生物。279年化学,43382 - 43385)。长寿命果蝇表达Hsp22也增加抗氧化应激和维护运动活动了。在目前的研究中,Hsp22跨物种的影响表达式进行了测试。DmHsp22被发现在人类细胞功能活跃。延长的寿命正常成纤维细胞,减缓衰老过程就是明证。衰老相关的β-半乳糖的低水平DmHsp22表达式在人类癌症细胞增加了恶性属性包括anchorage-independent增长,在裸小鼠肿瘤形成,抵抗各种反癌症药物。我们报告的DmHsp22交互野生型,使其失去活性肿瘤抑制或蛋白质p53,这可能是一个可能的方式在人类细胞的功能。

已知致癌原癌基因平衡过度增殖凋亡可以由p53-dependent和p53-independent信号网络。在这里,我们提供的证据表明,BH3-only proapoptotic bcl - 2家族成员bcl - 2修改因子(Bmf)和bcl - 2拮抗剂的细胞死亡(坏)的有力对手c-Myc-driven b细胞淋巴瘤基因sis。肿瘤形成之前是肿瘤出现前的前B的积累和不成熟的免疫球蛋白M-positive (IgM (+)) B细胞在造血器官Emu-myc / bmf(- / -)小鼠,而Emu-myc /坏(- / -)小鼠显示增加前B细胞局限于脾。虽然糟糕的损失没有影响肿瘤immunophenotype Bmf缺乏支持的发展IgM (+) B细胞在前B细胞肿瘤。这种现象是由一个强大的保护不成熟IgM(+)的B细胞onco基因借细胞凋亡引起的损失的bmf bmf c-Myc-induced镇压表达式在癌变前的前b细胞。稳态水平的b细胞凋亡也没有坏,减少支持的角色作为营养factor-deprivation前哨。灭活p53 Bmf损失减少了压力,而不好的缺陷没有识别Bmf p53-independent作为小说组件肿瘤抑制或通路由原癌基因引起的。

增长的抑制剂(ING)的家庭肿瘤抑制或年代调节染色质的转录状态通过招聘网站重塑复合物组蛋白H3 trimethylated位置K4 (H3K4me3)。这个修改是公认的植物homeodomain(博士)出席了糖在荷兰国际集团(ING)的五名成员的家庭。ING4促进组蛋白H3 HBO1乙酰化作用的复杂。在这里,我们表明,ING4形式为通过其n端结构域,独立折叠成一个细长的卷曲螺旋结构。ING4的中部地区,其中包含核本地化序列,无序和灵活,不直接与p53,还是非常低的亲和力,与以前的结果。全长蛋白的NMR分析表明,这两个博士手指二聚体的化学当量和独立于其他分子。全身的详细的NMR分析二聚的蛋白质绑定到组蛋白H3K4me3显示本质上相同的结合位点和亲和力孤立博士的手指。因此,ING4二聚体有两个相同的和独立的结合位点H3K4me3反面,,在染色质的上下文,可能属于同一或不同的核小体。这些结果表明,ING4染色质的二价读者H3K4me3修改和建议的机制增强目标HBO1复杂到特定的染色质的网站。这种机制可能是常见的其他ING-containing重塑复合物。

p53肿瘤抑制或抑制细胞的增殖,经历长期的激活有丝分裂检查点。然而,这种抗增殖反应的功能不明确。在这里,我们报告,p53抑制es结构染色体不稳定在人类细胞有丝分裂逮捕后。在两个HCT116结肠癌症细胞和正常的人类成纤维细胞、DNA断裂发生在有丝分裂逮捕p53-independent的方式,但p53是必须的抑制扩散和结构染色体不稳定的多倍体细胞。多倍体没有相反,细胞有丝分裂逮捕表现出显著的结构染色体不稳定和p53-dependent细胞周期阻滞。我们也观察到p53抑制ed都自发的多倍体植株的染色体不稳定频率和结构HCT116细胞。此外,延时videomicroscopy显示多倍体化的p53 (- / -) HCT116细胞经常伴随着有丝分裂被捕。这些数据表明,一个函数的结构的p - 53依赖的postmitotic反应预防染色体不稳定长时间激活后的有丝分裂检查点。因此,我们的研究表明一个新颖的机制肿瘤抑制离子对p53以及p53的势函数的结果抗有丝分裂的化疗。

大多数的人类癌症年代获得突变废除p53的年代肿瘤抑制或网络,因此,p53蛋白是一种最广泛的研究癌症beplay苹果手机能用吗研究。因为它的强有力的肿瘤抑制我的活动,人们普遍认为,在分子水平上了解p53的行动将会产生限制肿瘤的基本见解自然过程基因sis和可能识别关键分子靶点治疗干预。p53功能主要是转录因子,可以引发各种抗增殖项目通过激活或抑制效应的关键基因年代。尽管重要文献详细p53的生化和生物功能,仍有待阐明。事实上,p53网络是复杂和神秘,因为它是相关的。本文的目的,书面的发现p53 30年后,简洁的审查肿瘤抑制或p53网络的作用和目标,突出p53的上下文相关的性质基因功能。

人类睾丸生殖细胞肿瘤(TGCTs)组织学上异构与恶性肿瘤的潜力。两个主要的生殖细胞肿瘤发生在男人:精原细胞瘤和包含。在目前的研究中,一组四个肿瘤抑制或基因研究了睾丸癌症年代,是携带者,APC、p53和nm23-H1基因年代进行杂合性丢失(LOH)。38个睾丸生殖细胞肿瘤(精原细胞瘤和21包含17日)被PCR分析使用限制片段长度多态性或二核苷酸/ tetranucleotide重复多态性的方法。的p53等位损失外显子4中检测出五包含,而LOH p53的基因内区6发生在一个精原细胞瘤和包含的两个样本。等位基因APC的损失基因在三个精原细胞瘤和一个包含在场,而一个精原细胞瘤和三个包含显示LOH背景。分析等位基因损失没有常见的结构基因抽搐的改变在肿瘤组织中,虽然不同模式的LOH之间观察到的两个主要组织学TGCTs组。

的肿瘤抑制或p53是由大量的转录后修饰。赖氨酸甲基化最近成为一个关键翻译修饰改变p53的活动。在这里,我们描述一个小说在p53赖氨酸甲基化网站,是由两个同源组蛋白甲基转移酶,G9a和Glp。G9a甲醇和Glp p53在赖氨酸(373),主要在dimethylation产生。在DNA损伤,p53修改的总体水平在赖氨酸(373)me2,不会增加,尽管总p53大幅增加,表明赖氨酸(373)me2, p53与无所作为。G9a的进一步降低和/或Glp水平会导致一个更大的人口的凋亡细胞。检查Oncomine G9a数据库显示,和Glp是过表达在不同癌症年代与相应正常组织相比,表明他们是公认的onco基因年代。这些数据显示一个新的甲基化网站内p53的甲基化酶G9a和Glp G9a表明是一个潜在的抑制目标癌症治疗。

套细胞淋巴瘤(制程)体现在易位t(11、14)(问题;问)导致upregulation细胞周期的细胞周期蛋白D1和放松管制。细胞周期蛋白D1激活在恢复期patho扮演着关键的角色基因sis但额外致癌事件,如论坛、MDM2、p53的畸变通路疾病的发展也是必要的。我们分析了p53肿瘤抑制或在33的恢复期患者的肿瘤组织。p53地位是由功能分析酵母(FASAY)和cDNA序列。p53蛋白的水平进行免疫组织化学和免疫印迹。失去p53-specific轨迹17 p13.3发现了鱼。突变p53的年代基因被发现在9个样本,其中包括八个错义突变和一个短的缺失导致框架转变和过早终止密码子在169位置形成。这突变与mRNA衰变p53 gDNA的揭示了测序。所有八个错义突变年代是通过积累的p53蛋白在肿瘤细胞的细胞核和三个失去p53-specific轨迹17 p13.3展出。p53突变年代被证明是一个消极的预后标记在恢复期。

RBM5核核糖核酸(RNA结合蛋白5主题)是一个包含2 RNA结合蛋白识别图案。的RBM5基因位于肿瘤抑制或轨迹3 . 3。删除这个轨迹是最常见的基因抽搐改变肺癌症在其他人类,但也发现癌症已知年代。RBM5诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞,但RBM5函数的分子机制了解甚少。在这里,我们表明,RBM5的活动是很重要的肿瘤抑制或蛋白质p53。在表达式RBM5增强型p53-mediated抑制细胞生长和集落形成。表达式RBM5增强p53转录活动的记者基因化验,并导致增加内源性p53 mRNA和蛋白水平的目标基因年代。相比之下,shRNA-mediated击倒的内生RBM5导致p53转录活动减少,减少的内生p53信使rna和蛋白质水平的目标基因年代。RBM5影响蛋白质,但不是信使rna, DNA损伤后内源性p53的水平表明RBM5导致p53活动通过转录后机制。我们的结果表明,RBM5导致p53转录活动在DNA损伤和增长抑制离子和细胞凋亡介导RBM5的活动有关肿瘤抑制或蛋白质p53。

SSBP蛋白质绑定和稳定转录辅因子LIM domain-binding protein1 (LDB1)从变幻虫的退化,促进组织通过一个进化守恒的转录通路。人类SSBP2基因是孤立的人选肿瘤抑制或从染色体5 q14.1损失的关键地区。通过基因目标,我们将展示增加倾向b细胞淋巴瘤和癌Ssbp2(- / -)小鼠。值得注意的是,失去Ssbp2导致胸腺LDB1营业额增加,通路利用在Trp53 (- / -) Ssbp2(- / -)小鼠发展高度侵略性,不成熟的胸腺淋巴瘤。利用t细胞分化模型中,我们报告一个stage-specific upregulation Ssbp2表达式生理条件下,进而调节LDB1营业额。此外,转录水平的pTalpha LDB1-containing复杂的目标和关键调节t细胞分化减少Ssbp2(- / -)不成熟胸腺细胞。我们的研究表明,SSBP2-regulated的中断通路可能是一种罕见的但恶性转化的多种组织至关重要的一步。

甲型流感病毒NS1蛋白是参与调节感染细胞的凋亡。我们发现体内表达NS1的肿瘤抑制或p53,起着至关重要的作用在调节甲型流感病毒感染细胞的凋亡。外生表达式的NS1导致p53-mediated转录活性和抑制细胞凋亡。p53抑制域的NS1位于氨基酸之间的144年和188年。这一领域为NS1抑制p53活动是必要的,但它需要额外的地区(s)合作发挥抑制函数。

背景和目的:以前的研究表明微-34 (miR-34a)家庭被发现p53的直接目标,功能p53的下游通路作为肿瘤抑制或年代。MiR-34a被代表p53的地位和参与的起始和进展癌症年代,我们进行了本研究调查miR-34a在神经胶质瘤细胞的作用。方法:表达式神经胶质瘤细胞系的miR-34a水平和正常使用中存在大脑被检测到。与miR-34a模拟人类神经胶质瘤U251细胞转染的影响miR-34a恢复被MTT检测评估,细胞周期分析,caspase-3激活,体外迁移和入侵检测。计算搜索显示守恒的目标站点内的miR-34a 3-untranslated SIRT1的地区。荧光素酶报告实验进行检查miR-34a的影响表达式潜在的目标基因SIRT1,信使rna和蛋白质表达式的SIRT1 miR-34a转染后检测到存在和免疫印迹分析。结果:MiR-34a表达式在p53突变细胞明显减少U251相比A172和SHG-44细胞表达野生型p53和正常的大脑。在表达式miR-34a的U251细胞导致抑制细胞生长和逮捕G0-G1阶段和诱导细胞凋亡。同时,恢复miR-34a显著降低体外迁移和入侵的能力。记者化验表明,SIRT1 miR-34a的直接目标。在U251细胞中,结束了表达式miR-34a SIRT1蛋白质含量下降,但不是信使rna表达式年代,这证明miR-34a-induced SIRT1抑制发生在转录后的水平。结论:我们的研究结果表明miR-34a充当肿瘤抑制或在p53突变神经胶质瘤细胞U251,通过调节SIRT1的部分。

Ephrins和弗受体(s)最近参与调节神经基因sis成人subventricular区(SVZ)和吻侧迁移流。在这里,我们审查的角色ephrinB3-EphB3信号在调停SVZ应对创伤性脑损伤(TBI)。分析EphB3表达式显示colocalization胶质原纤维酸性蛋白阳性神经干祖细胞(NSPCs)和doublecortin-positive成神经细胞,而ephrinB3表达神经源性以外的地区。创伤性脑损伤导致EphB3显著减少表达式增强,加之NSPC在3和7天postinjury生存和增殖。分析小鼠缺乏ephrinB3 (ephrinB3(- / -))或EphB3 (EphB3(- / -))有显著提高溴脱氧尿苷(BrdU)合并和Ki67 SVZ的免疫反应性。有趣的是,细胞死亡之间不同的基因敲除小鼠,细胞死亡减少在EphB3(- / -),但增加ephrinB3(- / -)小鼠。侧脑室注入可溶性preclustered ephrinB3-Fc逆转的增殖和细胞死亡缺陷ephrinB3(- / -)但不EphB3(- / -)小鼠和野生型NSPCs阻止TBI-induced扩散。巧合的是,肿瘤抑制或p53表达式增加以下EphB3刺激和减少在缺乏EphB3或ephrinB3。此外,药物抑制和siRNA击倒p53-attenuated ephrinB3-Fc-mediated增长抑制离子而对细胞死亡在培养NSPCs没有影响。这些数据表明EphB3信号抑制es NSPC p53-dependent地增殖,诱导细胞死亡没有配体刺激和短暂地减少SVZ启动扩张和生存的创伤性脑损伤后内源性成人NSPCs。

S100B-p53蛋白质复杂的被发现在C8146A恶性黑素瘤,但这种交互的后果需要进一步研究。当S100B表达式在C8146As抑制核核(S100B))、wt p53 mRNA水平持平,但p53蛋白磷酸化p53, p53基因产品(即p21和PIDD)增加。核(S100B)转染也恢复p53-dependent细胞凋亡在C8146As根据保利(ADP-ribose)聚合酶裂解,形成DNA梯,半胱天冬酶3和8激活和聚集的Fas死亡受体(+紫外线);小干扰rna (S100B)没有影响而SK-MEL-28细胞含有S100B升高和不活跃的p53 (p53R145L突变)。核(S100B)线粒体介导的细胞凋亡是独立的,因为没有观察到线粒体膜电位变化,细胞色素c的释放,细胞凋亡蛋白酶激活,或赞成的比率和抗凋亡蛋白(伯灵顿、bcl - 2和Bcl-X (L))。正如所料,细胞缺乏S100B (LOX-IM VI)小干扰rna (S100B)没有影响,并引入S100B UV-induced细胞凋亡活动减少了7倍,进一步证明S100B在p53-containing细胞抑制细胞凋亡活动。在其他野生型p53细胞(例如C8146A, uacc - 2571,和uacc - 62), S100B被发现导致紫外线处理后细胞生存,C8146As,减少生存后核(S100B)转染(+紫外线)p53抑制剂可以逆转,pifithrin-alpha。总之,减少S100B表达式与核足以激活p53,其转录激活活动,p53-dependent细胞凋亡通路在黑素瘤(s)可能涉及Fas死亡受体和PIDD。因此,一个众所周知的恶性黑色素瘤的标志,S100B,可能导致癌症进展,显示肿瘤抑制或p53蛋白。

p53肿瘤抑制或限制扩散反应细胞压力通过几种机制。在这里,我们测试是否最近描述p53限制干细胞自我更新的能力抑制es的肿瘤基因sis在急性髓系白血病(AML),咄咄逼人癌症中p53突变年代与耐药性和不良的结果。我们的方法结合马赛克小鼠模型,体内Cre-lox技术,RNAi同时禁用p53和激活内源性喀斯特(G12D)——常见的AML病变,促进扩散而不是自我更新。我们强烈表明p53失活与致癌喀斯特合作(G12D)诱发积极的AML,虽然自己损伤诱导t细胞恶性肿瘤长延迟。这个协同基于p53的关键作用限制异常的髓系祖细胞的自我更新,这样损失p53计数器致癌的有害影响喀斯特这些细胞和使他们能够自我更新下去。因此,骨髓祖细胞p53表达致癌喀斯特和缺乏成为leukemia-initiating细胞类似癌症干细胞能够保持AML体内。我们询问的结果建立一个有效的新策略onco基因合作,提供了强有力的证据表明p53限制异常的自我更新的能力有助于其肿瘤抑制或活动。

在第一波spermato基因姐姐,和电离辐射,提高突变频率被身份不明的机制降低到一个较低的水平。细胞凋亡发生在同一时间,突变频率下降。我们检查了细胞凋亡的作用在调节在spermato突变频率基因sis。精子发生的细胞凋亡和突变频率测定获得Bax-null或Trp53-null老鼠。结果表明,精子发生的谱系细胞凋亡在Bax-null明显减少小鼠,并伴随着显著增加自发突变频率比野生型老鼠精小管细胞。细胞凋亡在细精管档案Trp53-null类似于控制老鼠。自发突变频率在粗线期精母细胞和圆形精子从Trp53-null老鼠没有显著不同于野生型老鼠。然而,附睾的精子从Trp53-null老鼠显示更大的自发突变频率相比,从野生型老鼠。更大比例的自发的颠换和更大比例的插入/删除15天在Trp53-null观察电离辐射后小鼠与野生型小鼠相比。基地切除修复活动混合生殖细胞的核提取准备从Trp53-null老鼠明显低于野生型控制。这些数据表明,BAX-mediated细胞凋亡中起着重要作用在调节自发问好基因sis在精小管细胞从新生儿获得老鼠,而肿瘤抑制或TRP53在调节中起着重要作用自发问好基因sis postmeiotic圆形精子细胞和附睾的精子之间的spermio阶段基因sis。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种致命的脑部肿瘤,其特征是强烈的抗凋亡和广泛坏死。Bcl2L12 (Bcl2-like 12)是细胞质和核内蛋白过表达在初级GBM和功能抑制post-mitochondrial凋亡信号。在这里,我们表明,核Bcl2L12生理和功能与p53交互肿瘤抑制或,Bcl2L12的能力(1)使绕过复制衰老没有伴随p53损失或p19 (Arf),(2)抑制p53-dependent DNA损害细胞凋亡,(3)阻碍p53的能力将它的一些目标基因启动子,(4)减弱内生p53-directed转录组变化后基因毒性压力。相应的,癌症人类基因组图谱概要文件和组织蛋白质分析GBM标本显示Bcl2L12明显降低表达式的设置基因抽搐p53通路失活。因此,Bcl2L12是一种多功能蛋白,导致强烈的治疗抗GBM通过其运营能力在两个关键节点的细胞质和核信号级联。

Homeodomain-interacting蛋白质kinase-2 (HIPK2)是一种重要的监管机构通过磷酸化的丝氨酸46 (Ser46) p53凋亡功能以应对DNA损伤。与野生型p53肿瘤,其肿瘤抑制或函数通常是通过MDM2受损表达式目标p53的蛋白酶体降解。同样,MDM2目标HIPK2蛋白质降解损伤p53-apoptotic功能。这里我们报告,锌得罪MDM2-induced HIPK2退化以及p53泛素化。锌MDM2活动抑制作用导致HIPK2-induced p53Ser46磷酸化和p53 pro-apoptotic转录活动。这些结果表明,锌衍生品潜在的分子目标MDM2-induced HIPK2 / p53抑制。

增殖蛋白激酶(MAPK)级联调控多种细胞过程,最终取决于变化基因表达式。我们发现了一个新颖的机制的一个关键MAP3激酶,Mekk1,调节转录活动通过与p53的交互。的肿瘤抑制或蛋白质p53下调很多基因年代,包括基因常染色体显性遗传多囊肾疾病最常见的突变(PKD1)。我们发现Mekk1把原子核和充当若与p53表达上调PKD1转录活动。这种镇压不需要Mekk1激酶活性,不包括需要Mekk1磷酸化级联。然而,这种PKD1镇压也可以诱导应力-通路刺激,包括TNFalpha,表明Mekk1激活诱导JNK-dependent和JNK-independent通路这一目标PKD1基因。PKD1启动子的Mekk1-p53交互显示压力异常升高——一种新的机制通路直接抑制PKD1刺激可能基因,可能导致haploinsufficiency和囊肿形成。

p53肿瘤抑制或蛋白质有完善的角色在监测各种类型的压力信号通过激活特定转录目标控制细胞周期阻滞和细胞凋亡,尽管一些活动也介导transcription-independent的方式。在这里,我们审查的最新进展对我们理解广泛作为epi的转录后修饰基因tic-like编码调制p53体内的特定功能和放松管制的这些修改可能导致肿瘤基因sis。我们也讨论未来的研究重点,进一步了解p53转录beplay苹果手机能用吗后修饰和解释基因升值的tic数据越来越多的证据表明,p53调节细胞新陈代谢,自噬和许多非传统的肿瘤抑制或活动。

我们表明,间歇性地引起人体皮肤包含一个广泛的完整细胞的表型隔间轴承错义和无稽之谈突变p53的年代肿瘤抑制或基因。深度测序的引起)和屏蔽microdissected皮肤中年个人透露,持久p53突变积累在表皮细胞的14%,没有明显的迹象,影响细胞的生长优势隔间。此外,6%的突变表皮细胞编码截短蛋白。这些事件的丰富,而不是考虑基因内区突变年代和突变年代在其他基因年代,还可能有功能的影响,提出了一个广泛的人类细胞严重宽容基因抽搐的改变由紫外线引起的,据估计每年积累的速度大约35000个新的持久protein-altering p53突变人类个体的,人的皮肤会年代。

肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的疾病,贫穷但异性恋基因我们的预测。这个杂基因密度可以反映不同的肿瘤发展的机制。基因表达式分析通过转录组分析导致ACC被分为两组的肿瘤有不同的结果。体灭活突变的年代肿瘤抑制或基因TP53和激活突变原始的年代onco基因β-连环蛋白(CTNNB1)是最常见的突变在ACC年代鉴定。本研究主要探讨p53和β-连环蛋白之间的相关性变化和分子分类ACC的转录组分析成人零星ACCs 51。所有TP53和CTNNB1突变年代似乎是相互排斥的,观察到只有在较差的预后结果ACC组。大多数异常p53和β-连环蛋白免疫染色还发现在这个组。百分之五十二的不良预后ACC TP53或CTNNB1组突变年代和60%有异常的p53或β-连环蛋白免疫染色。无监督聚类的转录组分析这个不良预后组显示三种不同的子组,其中两个与p53或β-连环蛋白的改变,分别。分析p53和β-连环蛋白的目标基因表达式在每个集群证实对肿瘤生物学产生深远的和预期的效果,与不同的配置文件与各自的相关逻辑通路改变。第三组没有p53和β-连环蛋白改变,暗示其他身份不明的分子缺陷。这项研究显示了重要的p53各自的角色和β-连环蛋白在ACC开发中,描述子组的ACC与不同的肿瘤基因sis和结果。

的肿瘤抑制或p53是主应力传感器,转译后的修改是关键在控制它的稳定性和转录活动。p53可以至少23对丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,大部分由与压力相关的激酶磷酸化。一个例外是人类p53 Ser315 (Ser312鼠标),这主要是由细胞cycle-related激酶磷酸化。了解生物体内Ser312磷酸化的重要性,我们基因额定p53Ser312Ala敲入小鼠。我们在这里展示,尽管Ser312不是必不可少的老鼠寿命在正常生理条件下,Ser312Ala突变抑制了p53在胚胎发育期间的活动。这是明显的部分救援胚胎Mdm4删除造成的杀伤力。同意Ser312的概念突变削弱了p53功能,Ser312Ala老鼠也更容易的肿瘤基因sis亚致死的电离辐射剂量。重要的是,在队列研究,Ser312突变易诱发小鼠胸腺淋巴瘤发展和肝脏肿瘤,部分原因是p53Ser312Alas无法充分诱导一组p53的目标基因年代包括p21和细胞周期蛋白G1。因此,我们需要证明Ser312的磷酸化p53功能完全作为一个肿瘤抑制或体内。

的肿瘤抑制或,393 -氨基酸转录因子p53诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡基因毒性压力。其失活通过突变它的基因是肿瘤恶化的关键一步,四聚物的形成对p53翻译修饰及其能力至关重要的转录激活或抑制目标基因年代在抑制肿瘤的生长至关重要。人类肿瘤TP53的50%左右基因突变年代;大多数都是错义可能降低肿瘤抑制或p53的活动。在这项研究中,我们探索的影响知道tumor-derived错义突变年代p53的稳定性和低聚物的结构;我们全面、定量分析包含tetramerization域肽代表49人类这样的替换。四聚物的结构的影响是广泛的,突变肽的稳定性差异很大(DeltaT (m) = 4.8大约-46.8摄氏度)。因为形成四聚物的结构对蛋白质-蛋白质之间的关系至关重要,DNA结合,和p53的翻译修饰,一个小的扰动可能会导致功能障碍的四聚物的结构肿瘤抑制或活动。我们建议的门槛的损失肿瘤抑制或活动的中断p53的四聚物的结构可能是极低的。然而tetramerization域的其他属性,如表面静电势和伴侣蛋白结合,能力也很重要。

改变p16 / cyclinD1、Mdm2、p53 / Rb和急性肾衰竭通路s是patho频繁的事件基因sis的鳞状细胞癌。不同的p16监管机制到目前为止已经描述了阴茎癌。因此,表达式p16和p53与单克隆抗体免疫组织化学检测52主要入侵阴茎鳞状细胞癌。分析了癌等位损失(LOH) p16和p53 (INK4A),以及突变年代的p16和p53 (INK4A)基因。此外,我们研究了启动子methylation-specific PCR p16 (INK4A)的地位。人类乳头状瘤病毒(HPV) 6/11,人类乳头瘤病毒16和18人乳头状瘤病毒DNA多聚酶链反应(PCR)检测结果进行了分析。数据比较临床资料。关于p16, 26例(50%)肿瘤显示积极的免疫组织化学,32例(62%)肿瘤显示等位基因丢失和22个肿瘤(42%)显示启动子甲基化。所有与负p16肿瘤免疫组织化学显示附近的LOH p16 (INK4A)轨迹和/或p16 (INK4A)启动子的甲基化。HPV 16 17个肿瘤DNA检测,10的积极的p16疣状。剩下的七个肿瘤与消极p16染色显示等位基因丢失和/或启动子甲基化。淋巴结转移显著相关的证据- p16免疫组织化学以及结合LOH和启动子甲基化(分别为p = 0.003, p = 0.018)。p53等位基因丢失周围被发现在22个肿瘤(42%),和7个突变p53的年代基因可以证明我们的肿瘤。之间没有相关性可以发现任何p53改变和临床参数。

老鼠两分钟2 (Mdm2)基因cDNA文库隔绝来自改变鼠标3 t3细胞,并被列为一个吗onco基因因为它赋予3 t3和Rat2当过表达细胞致瘤性。它编码一个核质穿梭在E3泛素连接酶,其主要目标肿瘤抑制或p53的突变在50%以上的人类原发性肿瘤。Mdm2s致癌活性主要由p53、激活的各种压力,尤其是基因毒性压力,通过Atm(毛细血管,共济失调突变)和Atr (Atm和Rad3-related)。激活p53抑制细胞增殖,凋亡或衰老,维持基因组的完整性。Mdm2也是一个目标基因p53的转录因子。因此,Mdm2、p53监管循环形成一个反馈。内部和外部线索,通过多个信号通路年代,都可以Mdm2调节p53水平和细胞增殖,死亡和衰老。本文将重点讨论如何监管下Mdm2基因毒性压力,和Akt1-mTOR-S6K1通路激活的胰岛素,生长因子,氨基酸,或能量状态。

继承了突变年代的肿瘤抑制或BRCA2倾向于胰腺腺癌,激活突变在喀斯特onco基因在超过95%的情况下,以及频繁TP53失活。在这里,我们建立了一个核糖核酸干扰(RNAi)屏幕识别基因年代的损耗有选择性地抑制细胞的生长没有BRCA2,然后研究的影响基因抽搐损耗或药物抑制1候选人,检查点激酶1 (CHK1)在胰腺的背景下癌症。药物抑制CHK1使用小分子抑制剂(CHK1i)减少细胞生长在一些细胞系BRCA2枯竭的境地。出乎意料地,这些药物没有抑制BRCA2-deficient胰腺癌的生长癌症从人类或细胞系基因有针对性的喀斯特和trans-dominant抑制突变Trp53老鼠表达活跃。值得注意的是,在表达式喀斯特(G12V)和TP53 (G154V) BRCA2-depleted HEK293细胞足以使它们抵抗CHK1i(但不是丝裂霉素C或PARP1抑制剂)。genotoxin CHK1i敏感性是恢复了吉西他滨,一个s阶段用于治疗胰腺腺癌。因此,经济增长-抑制我在BRCA2-mutant CHK1抑制肿瘤的效果可以被并发喀斯特激活和TP53的反对突变胰腺腺癌的典型,CHK1i阻力吉西他滨在此设置是可以克服的。我们的研究结果表明,使用的潜在治疗靶点的方法癌症确定了合成致命的RNAi屏幕的影响基因抽搐的上下文特定的恶性肿瘤也可与其他药物联合治疗。这个概念应该考虑在正在进行的和未来的发展目标癌症疗法。

目的:本文探讨免疫适应性反应的DNA修复机制(AR)由低剂量辐射(LDR)诱导,信使rna和蛋白质水平的变化表达式年代p53、ATM、dna - pk的催化亚基(DNA-PKcs)和PARP-1基因年代EL-4 LDR-induced AR的细胞。方法:细胞凋亡和细胞周期的进展EL-4细胞的流式细胞术检测细胞收到接种后12 h 0.075 Gy x射线(归纳剂量,D1)和成功高剂量辐照(D2挑战剂量;分别为1.0、1.5和2.0 Gy x射线)有或没有渥曼青霉素(ATM和dna - pk的抑制剂)和3-aminobenzamid PARP-1(抑制剂)。和蛋白质表达式年代和mRNA水平与这些有关基因与流式细胞术检测和逆转录-聚合酶链反应在12 h与D2辐照后。结果:信使rna和蛋白质表达式年代的p53和PARP-1 D1 + D2 EL-4细胞组比D2组低得多,和PARP-1 3 ab + D2和3 ab + D1 + D2组远低于那些在D2和D1 + D2组。细胞凋亡的比例EL-4 3 ab + D1 + D2组远高于D1 + D2组,在G (0) G / G(1)和(2)+ M阶段要高得多,这在S期低得多。虽然ATM和DNA-PKcs信使rna和蛋白质表达式年代在渥曼青霉素+ D1 + D2组远低于那些在D1 + D2组,没有明显的变化之间的细胞凋亡和细胞周期进展渥曼青霉素+ D1和D2和D1 + D2组。结论:PARP-1和p53可能在异地恋引起的基于“增大化现实”技术发挥着重要作用。

在大多数人类端粒酶被激活癌症年代,是至关重要的癌症细胞生长。然而,很少有人知道在染色体不稳定和端粒酶激活的重要性癌症启动。的基因编码的内生端粒酶抑制剂PinX1 (PIN2 / TRF1-interacting、端粒酶抑制剂1)位于人类染色体8 p23、一个地区在许多常见的人类经常表现出杂合性癌症年代,但PinX1的功能或功能开发和肿瘤基因sis是未知的。我们已经表明,PinX1 haploinsufficient肿瘤抑制或小鼠的染色体稳定性的必要条件。我们发现PinX1表达式减少在大多数人类乳房吗癌症组织和细胞系。此外,PinX1杂合性和PinX1击倒在小鼠胚胎成纤维细胞激活端粒酶,导致伴随telomerase-dependent染色体不稳定。此外,尽管PinX1-null小鼠胚胎致死,大多数恶性肿瘤发展PinX1 + / -小鼠自发与染色体不稳定的迹象。值得注意的是,大多数PinX1突变肿瘤癌组织和共享人类的起源癌症8 p23类型有关。PinX1淘汰赛也改变了肿瘤谱对上皮癌p53突变小鼠的淋巴瘤。因此,PinX1是主要的haploinsufficient肿瘤抑制或基本维持端粒酶活性和染色体的稳定性。这些发现揭示我们相信小说角色PinX1和染色体不稳定和端粒酶癌症起始和表明,端粒酶抑制可能是潜在的用于治疗癌症端粒酶过表达的年代。

目的:微卫星改变,尤其是那些引起杂合性丢失(LOH),最近被假定为小说carcino机制基因姐姐和一个有用的多种恶性肿瘤的预后因素。然而,很少有研究关注一个特定的网站,喉咽。本研究的目的是评估LOH和舌鳞状细胞癌之间的关系(HPSCC)。研究设计:以实验室为基础的研究。设置:综合医疗保健系统。对象和方法:正常和匹配癌症我们的组织从30 HPSCC患者检查的LOH 4肿瘤抑制或基因s (次数s) (p16, Rb、粘附和p53)位点9 p21, 13个对方篮里,6的时候,和17 p13,分别利用微卫星标记放大聚合酶链反应。为每个位点的结果与临床病理的特点。结果:30例中,26例(86.7%)表现出LOH,最常见的改变在p53 LOH (52.6%)。明显较高的LOH检测被认为在Rb, p53, LOH-high集团(情况2个或更多的位点LOH)被发现在淋巴结转移的病例。I期和II期癌相比,肿瘤的第三和第四阶段的频率明显高于有LOH Rb, p53, LOH-high组。然而,LOH没有明显的存在与生存。结论:这些结果表明,LOH次数年代Rb和p53等可能导致HPSCC的开发和发展。存在的LOH的原发肿瘤也可能预测淋巴结转移。

最近,已经提出线粒体在肿瘤抑制离子。然而,线粒体的潜在机制抑制的肿瘤基因sis远非清晰。在这项研究中,我们调查了线粒体功能障碍和之间的联系肿瘤抑制或蛋白质p53使用一组respiration-deficient (Res(-))哺乳动物细胞突变体与氧化磷酸化的组装机器受损。我们的数据表明,正常的线粒体功能需要辐照(gammaIR)全身的细胞死亡,这主要是一个p53-dependent过程。Res(-)细胞免受gammaIR-induced由于p53受损细胞死亡表达式/函数。我们发现的损失我复杂的生物基因sis在缺乏MWFE亚基降低稳态p53蛋白的水平,尽管没有影响ess的p53蛋白水平没有我装配单元,也是必不可少的复杂。p53蛋白水平也降低到检测不到的水平在Res(-)细胞严重受损的线粒体蛋白质合成。这表明p53蛋白表达式不同监管取决于类型的电子传递链/呼吸链不足。此外,无论p53蛋白的差异表达式概要文件,gammaIR-induced p53活动在所有Res(-)细胞受损。使用两个不同的条件系统对于复杂我组装,我们也表明p53线粒体功能障碍的影响表达式/函数是一种可逆的现象。我们相信,这些发现将产生重大的影响的理解癌症发展和治疗。

我们之前发现眼镜缺乏Acvr1基因编码一个骨大闪蝶基因抽搐蛋白(BMP)受体,在上皮细胞异常增殖和细胞死亡和皮质纤维细胞。我们测试了是否肿瘤抑制或蛋白质p53(由Trp53编码)这种表型的影响。Acvr1条件敲除(Acvr1 (CKO)老鼠纤维细胞数量增加的细胞核染色对p53磷酸化丝氨酸15日p53稳定和激活的一项指标。删除Trp53救了Acvr1 (CKO)在胚胎和Acvr1-dependent减少凋亡细胞死亡表型产后镜片。然而,仅删除Trp53增加纤维细胞的数量未能退出细胞周期。Trp53 (CKO)和Acvr1; Trp53 (DCKO)(双条件敲除),但不是Acvr1 (CKO),镜头发达异常细胞的集合后的镜头,就像后囊下的白内障。细胞从人类白内障后囊下的形态和分子特征类似于细胞Trp53鼠标透镜后的缺乏。Trp53 (CKO)镜头,细胞后斑块不增殖,但Acvr1; Trp53 (DCKO)镜头,后斑块的许多细胞继续增殖,最终形成血管肿瘤质量后的镜头。我们得出这样的结论:p53保护镜头对后囊下的白内障抑制荷兰国际集团(ing)纤维细胞的增殖和促进纤维细胞的死亡,进入细胞周期。Acvr1充当一个肿瘤抑制或的镜头。加强p53功能的镜头可能有助于预防类固醇和辐射诱导后囊下的白内障。

背景:慢性溃疡性结肠炎(UC)是增加大肠癌癌症这可能是二次重复的粘膜损伤风险。两个epi基因抽搐甲基化和经典adenoma-to-carcinoma序列已经涉及这恶变,但潜在的分子机制仍缺乏定义。本研究比较了colitis-associated和常见的大肠癌的分子特征癌症年代。方法:19大肠癌患者腺癌发生在加州大学是年龄和匹配癌症网站与54零星的腺癌患者。肿瘤组织是BRAF检查突变年代,CpG岛methylator表型(CIMP),和一种启动子甲基化。突变年代的喀斯特和p53测序进行评估。结果:两组病人人口相似。CIMP在零星的结肠直肠癌的22%癌症年代和5%的加州大学癌症s (P = 0.162)。BRAF的比率突变(4%比5%,P = 1.0),一种甲基化(9%比5%,P = 0.682),和喀斯特突变(24%比32%,P = 0.552)之间的相似组。然而,colitis-associated结直肠癌症年代的人更容易有p53突变相比,零星的腺癌(95%比53%,P = 0.001)。占主导地位的突变对于colitis-associated癌症年代是一个突变在密码子4中,代表的一半突变年代。此外,colitis-associated癌症有更高的利率突变在密码子8(48%比6%,P < 0.001)比零星的。结论:与其他炎症性胃肠癌症年代,colitis-associated结直肠癌症年代不优先通过methylator出现通路相比零星大肠癌癌症年代。染色体不稳定性仍然是一个重要的病因,但独特的p53频率和突变模式。

哺乳动物Cdkn2a (Ink4a-Arf)轨迹编码两个肿瘤抑制或蛋白(p16 (Ink4a)和p19 (Arf)),分别执行anti-proliferative视网膜母细胞瘤蛋白的功能(Rb)和p53转录因子在致癌反应压力。虽然p19 (Arf)通常并不是在组织年轻的成年小鼠,发现一个值得注意的例外发生在男性生殖细胞系,Arf spermatogonia表达的地方,但不是在减数分裂的精母细胞产生。不像其他上下文的感应Arf强有力地抑制细胞增殖,表达式p19 (Arf)在spermatogonia不干扰有丝分裂细胞分裂。相反,失活的Arf引发生殖细胞自动,初级精母细胞减数分裂前期,年末的p - 53依赖的细胞凋亡导致减少精子生产。Arf不足也会导致过早、高架和磷酸化H2AX组蛋白变体的持续积累,减少的数量中Rad51复合体和一代可在减数分裂前期,并产生不完全突触在粗线期常染色体。失活spermatogonia Ink4a增加分数的s阶段和恢复Ink4a-Arf双重缺陷小鼠精子数量但不废除gamma-H2AX积累在精母细胞或p53-dependent细胞凋亡导致Arf失活。因此,而不是其规范的作用肿瘤抑制或在诱导p53-dependent衰老或凋亡,Arf表达式在spermatogonia发起一个有益的前馈程序,防止p53-dependent凋亡,导致男性生殖细胞减数分裂的生存。

糖皮质激素可以抑制炎症通过废除NF-kappaB的活动,一个家族的转录因子调节促炎细胞因子的生产。理解镇压NF-kappaB活动的分子机制糖皮质激素,我们进行了高通量siRNA益生元屏幕识别小说基因参与这个过程。在这里,我们报告,p53的损失,肿瘤抑制或蛋白质、镇压NF-kappaB受损的目标基因糖皮质激素的转录。此外,p53的损失也受损转录的糖皮质激素受体(GR)的目标基因年代,而上游NF-kappaB和糖皮质激素受体信号级联依然完好无损。我们进一步证明p53损失严重受损的糖皮质激素救援死亡的小鼠模型的有限合伙人冲击。我们的发现公布一个新的角色p53的镇压NF-kappaB糖皮质激素和建议的重要意义治疗炎性微环境中肿瘤与异常p53的活动。

在生物网络,少数“集线器”蛋白质网络中扮演关键角色的完整性和功能。细胞周期网络协调多功能细胞功能通过许多信号模块之间的相互作用,其缺陷影响不同的细胞过程,往往导致癌症。然而,网络体系结构和分子基础,确保正确的不同模块之间的协调尚不清楚。在这里,我们表明,泛素连接酶NIRF(也称为UHRF2),导致G1逮捕,与多种细胞周期蛋白包括细胞周期蛋白(A2, B1, D1和E1)、p53和复审委员会,细胞周期蛋白D1 ubiquitinates和E1。符合它的多功能性,生物网络分析表明NIRF intermodular中心蛋白,负责协调多个网络模块。值得注意的是,intermodular中心经常联系在一起onco基因sis。事实上,我们发现NIRF的杂合性丢失基因在多种肿瘤。当一个癌症离群值剖面分析应用于Oncomine数据库,NIRF的损失基因被发现在不同的肿瘤统计上的显著水平。重要的是,复发microdeletion针对NIRF在非小细胞肺癌。此外,NIRF立即毗邻单核苷酸多态性rs719725,据说这是与结肠直肠癌的风险癌症。这些观察表明,NIRF细胞周期网络中占有突出的位置,并为肿瘤是一个强有力的候选人抑制或其畸变patho贡献基因sis的多样化的恶性肿瘤。

先前的研究已经确定了几个宿主蛋白质(p53、p107 p193),形成著名的复合物SV40 T抗原在改变心肌细胞。表达式p53和p107监控在正常和病理的增长是非小鼠心肌。这两个基因年代在胚胎心肌细胞表达在相对较高的水平。转录水平显著下降过程中心肌细胞终端分化和非常低或在成年动物察觉。相比之下,视网膜母细胞瘤记录观察心肌中在低水平发展。没有一个肿瘤抑制或基因年代研究转录激活在急性心肌超负荷或isoproterenol-induced心肌肥大。的潜在作用肿瘤抑制或基因产品表达式在心肌发育和病理进行了探讨。

突变年代的BRCA1在人类与易感性有关乳腺癌和卵巢癌癌症年代。我们在这里展示,Brca1 + / -老鼠是正常的和肥沃的和缺乏肿瘤年龄11个月。纯合子Brca1(5 - 6)突变小鼠胚胎的7.5天前死亡基因sis。突变体胚胎不发达,没有证据表明中胚层的形成。胚胎外的地区是不正常,但聚合与野生型四倍体胚胎不拯救杀伤力。体内,突变体胚胎不表现出增加细胞凋亡但显示细胞增殖减少伴随着减少表达式细胞周期素E和mdm-2 p53活动的监管机构。的表达式p21的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是大幅度增加的突变体胚胎。支撑这些体内观察是突变体胚泡增长严重受损的体外。因此,Brca1的死亡(5 - 6)突变体胚胎原肠胚形成之前的失败可能是由于增生性破裂所需不同细菌的发展层次。

在过去的几年中,许多人肿瘤抑制或基因年代已被克隆和特征。生殖系突变年代肿瘤抑制或基因年代强烈使癌症,他们也在零星的突变不良形式的疾病。为了创建家族的动物模型癌症综合症引起的继承突变在这些基因年代在胚胎以及决定他们的作用基因姐姐,这个类的几个成员的同系物突变的老鼠。的初始特征造成的杂合的和纯合子表型突变年代导致重要的见解机制肿瘤抑制或基因年代参与正常发展,以及他们的损失导致的肿瘤基因sis。

膜/细胞骨架的作用界面的开发和发展癌症建立了,但知之甚少。神经纤维瘤II型(NF2)肿瘤抑制或基因编码的一员ezrin / radixin moesin (ERM)家族的膜/细胞骨架连接蛋白被认为是重要的细胞粘附和能动性。我们报告,相比人类NF2良性肿瘤患者的窄谱,NF2杂合的老鼠开发各种恶性肿瘤。使用Nf2与p53的事实肿瘤抑制或在鼠标轨迹我们也调查的影响基因抽搐的链接癌症诱发突变年代的肿瘤基因sis和检查基因抽搐通路涉及Nf2的肿瘤形成的损失。重要的是,我们观察到一个非常高的转移率与Nf2不足有关,有或没有损失p53功能,我们提供实验证据支持角色Nf2损失转移潜能。在一起,我们的结果表明NF2一个重要的角色肿瘤抑制或ERM家族,可能在肿瘤的形成和转移。

总共有429 gamma-ray-induced胸腺淋巴瘤是获得F1和回交老鼠BALB / c和男男之间的菌株,对其中一半p53-deficient等位基因。全基因组等位损失分析揭示了两个等位基因位点表现出频繁的损失,但没有等位偏好,一个是2.9厘米内局部区域D12Mit53和D12Mit279位点之间12号染色体上的D16Mit122 / D16Mit162位点附近,另一个是16号染色体上。等位基因的频率D12Mit279地区的损失为62%,不不同肿瘤的存在和缺乏p53-deficient之间等位基因。相比之下,提出的损失频率的D16Mit122 p53-deficient等位基因的存在:62% p63 p53(- / +)和13%(+ / +),建议合作函数的两个损失。D12Mit279和D16Mit122地区可能不同类型的港湾肿瘤抑制或基因在淋巴瘤发展上发挥了关键作用。