7832年

BTG2

生物| TIS21; BTG家族,成员2;BTG2; BTG家族,成员2

b细胞基因易位2 | NGF-inducible anti-proliferative蛋白质生物|神经生长factor-inducible anti-proliferative | pheochromacytoma cell-3 BTG2 |蛋白质

1问

蛋白质编码

BTG2 TIS21 /生物蛋白参与调控细胞周期G1 / S过渡的通过抑制函数,表明BTG2 / TIS21 /生物调节正常细胞生长和增殖的关键。理解的监管机制表达式BTG2 / TIS21 /生物我们克隆人类基因。潜在的一些转录因子结合位点5-flanking地区被确定的基因。瞬态表达式化验与BTG2 / TIS21 /生物启动子缺失和电泳迁移率改变分析确定了主要野生型p53响应元件位于-74年至-122年相对于起始密码子。这个基因组片段足以构成子元素p53的存在。BTG2 / TIS21 /生物基因是一种抗增殖基因映射在一个染色体片段(1问)经常改变乳房腺癌。但是,没有突变年代BTG2 / TIS21 /生物中发现乳房癌症细胞,这表明它的失活基因不是一个频繁基因在乳房carcino抽搐事件基因sis。

调解p53的因素肿瘤抑制或活动在很大程度上仍未知。在这项研究中,我们描述一个系统的方法来识别下游介质肿瘤抑制或p53功能,组成的全球基因表达式分析,集中短发卡RNA(成分)库创建、和功能的选择基因抽搐元素配合致癌Ras在细胞转换。这种方法是基于我们发现镇压基因表达式是一个重大的事件,发生在应对p53在转换和不灭的主要细胞失活。功能子集的分析基因年代普遍抑制在细胞缺乏功能性p53透露BTG2作为主要下游效应器的老鼠和人类成纤维细胞转导的p - 53依赖的扩散逮捕致癌Ras。shRNA-mediated击倒BTG2与致癌Ras合作将主要包含野生型小鼠成纤维细胞p53转录活跃。镇压BTG2导致细胞周期蛋白D1的老年病和E1和Rb的磷酸化,合作与其他致癌因素,诱发肿瘤的变换主要人类成纤维细胞。BTG2表达式被发现显著降低在大部分人类肾脏和乳房癌,这表明BTG2是吗肿瘤抑制或p53和Rb,链接通路在人类肿瘤基因sis。

成神经管细胞瘤,最常见的脑肿瘤童年,似乎起源于小脑颗粒细胞前体(gcp),位于小脑外颗粒层(EGL)。的抗增殖基因生物(Tis21 / BTG2)促进小脑的神经基因sis诱导gcp从增殖,分化转变。评估生物是否能防止肿瘤gcp的变换成神经管细胞瘤发展,我们走过转基因小鼠有条件地表达生物(TgPC3)在gcp Patched1杂合的老鼠(Ptc(+ / -)),成神经管细胞瘤patho的典范基因sis的特点是hyperactivation声波刺猬通路。围产期老年病,生物在Ptc (+ / -) / TgPC3老鼠导致减少成神经管细胞瘤发病率约40%,明显减少肿瘤出现前的异常,如增生性EGL地区和病变。此外,在表达式增生的细胞周期蛋白D1和有缺陷的分化,在Ptc (+ / -) gcp——恢复正常在Ptc (+ / -) / TgPC3老鼠。细胞周期蛋白D1的PC3-mediated抑制表达式与招聘相关的生物细胞周期蛋白D1启动子,这是伴随着组蛋白脱乙酰作用。值得注意的是,下调,生物是观察到肿瘤出现前的病变,以及在人类和小鼠成神经管细胞瘤。作为一个整体,这表明生物可以预防成神经管细胞瘤发展通过控制细胞周期、促进gcp的分化。

成神经管细胞瘤,最常见的脑肿瘤童年,似乎起源于小脑颗粒细胞前体(gcp),位于小脑外颗粒层(EGL)。的抗增殖基因生物(Tis21 / BTG2)促进小脑的神经基因sis诱导gcp从增殖,分化转变。评估生物是否能防止肿瘤gcp的变换成神经管细胞瘤发展,我们走过转基因小鼠有条件地表达生物(TgPC3)在gcp Patched1杂合的老鼠(Ptc(+ / -)),成神经管细胞瘤patho的典范基因sis的特点是hyperactivation声波刺猬通路。围产期老年病,生物在Ptc (+ / -) / TgPC3老鼠导致减少成神经管细胞瘤发病率约40%,明显减少肿瘤出现前的异常,如增生性EGL地区和病变。此外,在表达式增生的细胞周期蛋白D1和有缺陷的分化,在Ptc (+ / -) gcp——恢复正常在Ptc (+ / -) / TgPC3老鼠。细胞周期蛋白D1的PC3-mediated抑制表达式与招聘相关的生物细胞周期蛋白D1启动子,这是伴随着组蛋白脱乙酰作用。值得注意的是,下调,生物是观察到肿瘤出现前的病变,以及在人类和小鼠成神经管细胞瘤。作为一个整体,这表明生物可以预防成神经管细胞瘤发展通过控制细胞周期、促进gcp的分化。

b细胞易位基因2 (BTG2 / TIS21 /生物)是一个anti-proliferative肿瘤抑制或基因谁的表达式是乳房癌,显著降低和MCF-7 T-47D乳房吗癌症细胞系对待雌二醇(E2)。在这项研究中所涉及的机制E2 BTG2监管基因表达式被检查。损耗的ERalpha siRNA需要表明受体E2 BTG2 mRNA水平的调节,和环己酰亚胺试验表明BTG2 E2的效果表达式蛋白质合成是独立的中介。染色质免疫沉淀反应分析表明ERalpha ligand-independent的方式与BTG2子交互而转染实验表明ERalphas DNA和配体结合域所需E2 BTG子活动的镇压。令人惊讶的是,组蛋白脱乙酰酶(hdac)活动为基础至关重要表达式就是明证trichostatin BTG2 mRNA水平的抑制。雌二醇治疗没有改变组蛋白H3乙酰化作用虽然也引起位移的RNA聚合酶II BTG2基因。损耗的ER特定辅阻遏物REA(雌激素受体活性的抑制因子)显著废除E2-mediated BTG2镇压。综上所述,我们的研究结果揭示了基底BTG2 HDAC活动要求表达式和雌激素ERalpha-REA交互BTG2的镇压基因。的能力E2-bound ERalpha和意图抑制BTG2表达式显示一个积极的作用在调节乳房辅阻遏物癌症细胞增殖。

TIS21 (/ BTG2 /生物)已被证明作为pan-cell循环抑制剂和负调节细胞周期蛋白B1 / cdk1和forkhead盒M1 (FoxM1)。此外,TIS21的损失表达式在carcino被建议作为一个早期事件吗基因sis的胸腺、前列腺癌、肾脏和肝脏。然而,还没有报告的体内稳定性调节什么TIS21蛋白质。这里,TIS21被发现泛素连接酶的目标,S期激酶相关蛋白2 (Skp2)表达式由FoxM1监管。富亮氨酸重复(远程雷达)域Skp2可以绑定到TIS21通过ubiquitin-proteasome糖和促进TIS21退化通路。Skp2没有远程雷达和糖基删除TIS21 (TIS21DeltaC)未能相互作用,和失败的交互TIS21蛋白的半衰期延长。此外,体内TIS21功能,抑制细胞生长,是受表达式年代Skp2和FoxM1;它被击倒的Skp2显著增强表达式TIS21腺病毒感染的细胞,而由合作显著改善表达式FoxM1 TIS21。这些数据表明,TIS21是一种新型的目标SCF-Skp2泛素连接酶,这是规定表达式FoxM1。