864年

RUNX3

AML2 | CBFA3 | PEBP2aC; runt-related转录因子3;RUNX3; runt-related转录因子3

CBF-alpha-3 | PEA2αC | PEA2-alpha C | PEBP2αC | PEBP2-alpha C | SL3-3增强剂C因子1α亚基| SL3 / AKV core-binding C因子α亚基|急性髓系白血病2蛋白质|急性髓系白血病基因2 | core-binding因素单元alpha 3 | core-b

1 p36

蛋白质编码

我们最近报道的沉默RUNX3是胃有因果联系癌症在人类身上。我们报告说,在三四个细胞系来源于N-methyl-N-nitrosourea-induced鼠标腺胃癌,Runx3沉默是因为CpG岛在启动子区域的甲基化,作为人类的我们也观察到胃癌症细胞。虽然我们测试的两个网站的启动子第四行没有甲基化,在所有四个病例的沉默Runx3治疗可以逆转的细胞和5-azacytidine trichostatin a。有趣的是,外生表达式不表达的细胞系的RUNX3内生基因在软琼脂引起抑制增长,表明anchorage-independent RUNX3活动的增长可以作为测定体外。这些观察表明,这里描述的鼠标系统可能是有用的作为一个人类胃carcino模型研究基因sis。

睾丸卵黄囊瘤(YST)的婴儿是生理上不同于成人同行。阶段基因用,yst婴儿基因反弹缺乏我(12便士),这是成年人的生殖细胞肿瘤的高度特征(生殖),而他们经常显示一个删除1 p36,表明一定的损失基因(s)在这个地区是一个重要的事件在patho基因小儿yst sis。在目前的研究中,我们检查了10个睾丸yst从婴儿RUNX3的启动子甲基化状态基因在1 p36.1,本地化,杂合性丢失(LOH)在这一地区,RUNX3充当的推定肿瘤抑制或。甲基化RUNX3和LOH 1 p36.1被发现在8 10(80%)和6 8例(75%)小儿yst检查,分别。所有6例窝藏LOH RUNX3甲基化。相比之下,12 0成人生殖芽细胞肿瘤显示RUNX3甲基化,和LOH 1 p36.1少(1 6例:16%)成人生殖芽细胞肿瘤。有一个RUNX3甲基化这两个组之间差异显著(P < 0.001)。在正常年轻组的睾丸,RUNX3甲基化没有检测到。这些结果强烈表明,RUNX3是其中一个肿瘤抑制或参与patho基因sis的睾丸yst婴儿。

RUNX3损失表达式建议有因果联系胃吗癌症45%到60%的胃癌症年代不RUNX3表达主要是由于RUNX3启动子的甲基化。在这里,我们审查的其他缺陷属性的RUNX3胃癌症年代,RUNX3表达。九十七年胃癌症肿瘤标本和21个胃癌症细胞系被使用小说anti-RUNX3单克隆抗体免疫组织化学检查。在正常胃粘膜,RUNX3表达最强烈的首席的细胞核以及表面上皮细胞。在首席细胞蛋白质的很大一部分也被发现在细胞质中。RUNX3没有检测到97年43(44%)例胃癌症年代进一步测试和38%显示独家细胞质本地化,而只有18%显示核本地化。提出了证据表明转化生长因子是一种诱导物RUNX3核易位,和RUNX3在细胞质中癌症细胞是不活跃的肿瘤抑制或。RUNX3被发现在82%的胃不活跃癌症年代通过基因沉默或细胞质蛋白质定位错觉。除了放松管制的机制控制基因表达式,似乎也有至少一个其他机制控制核易位的RUNX3经常胃受损癌症。

基因年代参与转化生长因子β(及)信号通路经常在几种类型的改变吗癌症年代,和胃肿瘤抑制或RUNX3似乎是不可分割的一部分通路。我们以前报道,细胞凋亡明显减少Runx3 - / -胃上皮细胞。在目前的研究中,我们表明,proapoptotic基因女子被RUNX3转录激活胃癌症细胞系SNU16 SNU719鉴定及处理。人类女子子包含RUNX网站,需要激活。此外,占主导地位的否定形式RUNX3组成的氨基酸1到187增加SNU16通过抑制Bim的致瘤性表达式。Runx3 - / -小鼠胃上皮,女子被抑制,细胞凋亡减少到相同的程度,在Bim - / -胃上皮细胞。我们确认可比表达式TGF-beta1和鉴定及受体之间的野生型和Runx3 - / -胃上皮细胞和减少Bim TGF-beta1 - / -胃。这些结果说明RUNX3负责转录上调TGF-beta-induced凋亡的荡妇。

在肠道上皮细胞,失活的APC, Wnt的主要监管机构通路,激活β-连环蛋白启动的肿瘤基因sis。然而,其他的改变可能参与肠道肿瘤基因sis。我们发现,RUNX3胃肿瘤抑制或,形成一个三元复杂与β-连环蛋白/ TCF4和变弱Wnt信号活动。人类的一个重要部分零星的结直肠腺瘤和Runx3(+ / -)小鼠肠道腺瘤显示Runx3蛋白失活,并无明显的β-连环蛋白的积累,表明Runx3独立失活引起肠道腺瘤。在人类结肠癌症年代,RUNX3经常灭活与伴随的β-连环蛋白积累,这表明腺瘤引起的失活RUNX3可能发展为恶性肿瘤。综上所述,这些数据表明,RUNX3函数作为一个肿瘤抑制或通过衰减Wnt信号。

RUNX3是一个肿瘤抑制或沉默的癌症的启动子甲基化。缺氧的影响肿瘤抑制或基因(次数)转录在很大程度上是未知的。在这里,我们研究了低氧诱导RUNX3沉默机制。的表达式RUNX3表达下调是在人类胃缺氧癌症细胞的转录水平。后被废除差别这对这些治疗组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂trichostatin (TSA)和胞嘧啶甲基化抑制剂5-aza-2-deoxycytidine (5-Aza),表明一个epi基因抽搐调控机制可能参与RUNX3沉默缺氧。DNA甲基化PCR和bisulfite-sequencing数据表明缺氧并不影响RUNX3启动子的甲基化。染色质免疫沉淀反应(芯片)分析显示增加组蛋白H3 H3-lysine 9 dimethylation和减少乙酰化在RUNX3缺氧后启动子。缺氧导致upregulation G9a的组蛋白甲基转移酶(HMT)和HDAC1;此外,在表达式G9a的和HDAC1减毒RUNX3表达式。以上的表达式G9a的和HDAC1,但不是他们的突变体,抑制核本地化和表达式RUNX3。减少mRNA表达式在缺氧和核的本地化RUNX3 G9a的siRNA-mediated击倒和HDAC1被废除。这项研究表明,缺氧沉默RUNX3 epi基因抽搐组蛋白调控在胃的进展癌症。

最近的研究表明一个epi基因抽搐的失活runt-related转录因子3 (RUNX3)基因在人类结肠癌症。然而,目前尚不清楚是否RUNX3肿瘤抑制我在结肠癌症,如果是,这一活动的内在的分子机制仍然不明。在目前的研究中,我们试图确定RUNX3水平表达式在人类结肠肿瘤标本和使用冒号的动物模型癌症确定RUNX3所带来的影响表达式在肿瘤的生长和转移。首先,我们分析了RUNX3表达式83年人类结肠肿瘤标本采用免疫组织化学,反向transcriptase-polymerase连锁反应,免疫印迹分析。RUNX3信使rna和蛋白质表达式肿瘤组织标本的水平一直低于在正常结肠组织标本。同时,恢复RUNX3表达式在结肠癌症电池使用基因转移抑制结肠肿瘤的生长和转移动物模型,这是符合体外结肠肿瘤生长的抑制作用。总的来说,我们的临床与实验数据支持,RUNX3是一个概念肿瘤抑制或在人类结肠癌症。

目的:RUNX3是已知的肿瘤抑制或基因在几个癌。像差在RUNX3表达式没有被描述为皮肤的黑色素瘤。因此,我们评估了表达式RUNX3的皮肤的黑色素瘤和其监管机制相对于肿瘤恶化。实验设计:表达式RUNX3 mRNA和mir - 532 - 5 - p (微)在黑色素瘤行评估和原发性和转移性黑色素瘤肿瘤。结果:RUNX3 mRNA表达式抑制在11 11(100%)转移性黑色素瘤行相对于正常的黑色素细胞(P < 0.001)。123名小学和转移性黑色素瘤肿瘤和12正常皮肤样本,RUNX3表达式显著抑制在原发性黑色素瘤(n = 82;P = 0.02)和黑色素瘤转移(n = 41;P < 0.0001)和正常皮肤(n = 12)。这表明RUNX3下调可能在黑色素瘤的发展和发展中发挥作用。RUNX3启动子区域甲基化是评估可能的RUNX3调节器表达式使用methylation-specific PCR。RUNX3启动子区域甲基化的评估显示,只有5的黑色素瘤17例(29%)行,52人(4%)的第2原发性黑色素瘤,30和5(17%)转移性黑色素瘤有启动子区域的甲基化。一个微(mir - 532 - 5 - p)被认定为RUNX3信使rna序列的目标。mir - 532 - 5 - p表达式是显示显著上调黑色素瘤行和转移性黑色素瘤肿瘤相对于正常的黑色素细胞和原发性黑色素瘤,分别。调查之间的关系RUNX3和mir - 532 - 5 - p,反mir - 532 - 5 - p是转染黑素瘤行。抑制mir - 532 - 5 - p上调RUNX3信使rna和蛋白质表达式。结论:RUNX3期间抑制黑素瘤进展和mir - 532 - 5 - p是RUNX3的调节因子表达式。

背景和目的:在主题结合因子1 (ATBF1),同源转化转录因子,被确认为一个肿瘤抑制或,杂合性丢失ATBF1轨迹胃中经常发生癌症年代,我们之前显示ATBF1表达式与胃的恶性特征负相关癌症这ATBF1 p21Waf1 / Cip1增强启动子活动。我们还发现ATBF1细胞质和细胞核之间移动,但易位的确切机制尚不清楚。在这项研究中,我们调查的机制ATBF1易位矮子域的核转录因子3 (RUNX3)与鉴定及信号转导的合作。材料与方法:分析表达式ATBF1和RUNX3胃癌症细胞,我们进行了免疫组织化学98切除胃癌症组织样本和得分核染色强度等级0到5年级。Co-immunoprecipitation (co-IP) ATBF1 RUNX3执行。双荧光素酶检测是由使转染ATBF1和RUNX3 p21Waf1 / Cip1记者向量。探讨核易位的内生ATBF1和RUNX3响应及信号,我们检查了ATBF1和RUNX3胃的亚细胞定位癌症细胞治疗重组TGF-beta1使用共焦激光扫描显微镜。结果:强大的免疫组织化学观察核染色ATBF1胃的37例(37.8%)癌症组织样本,RUNX3核染色观察15 (15.3%)。ATBF1之间有显著相关性,RUNX3核本地化(r = 0.433, p < 0.001)。Co-IP揭示物理ATBF1和RUNX3之间的联系。ATBF1和RUNX3上调p21Waf1 / Cip1子活动表现为协同作用。在SNU16胃癌症细胞,ATBF1和RUNX3之前细胞质TGF-beta1刺激,但24小时TGF-beta1刺激后,内生ATBF1 RUNX3转移到细胞核。结论:ATBF1 associates RUNX3和把原子核反应及信号转导和可能在核函数肿瘤抑制或和转录监管机构。

慢性感染cagA-positive幽门螺杆菌是最强的胃腺癌的发展的危险因素。的cagA基因产品CagA注入胃上皮细胞和扰乱细胞功能通过身体接触和解除对多种细胞信号分子。RUNX3是一个肿瘤抑制或在许多组织中,在胃经常灭活癌症。在这项研究中,我们表明,胃幽门螺旋杆菌感染使其失去活性肿瘤抑制或RUNX3 CagA-dependent的方式。CagA直接将通过一个特定的识别与RUNX3 PY主题的RUNX3 WW CagA领域。WW域CagA或删除突变RUNX3 PY主题的破坏的能力CagA诱导RUNX3的泛素化和退化,从而灭火抑制RUNX3的转录激活的能力。我们的研究确定RUNX3幽门螺杆菌的小说细胞目标CagA同时揭示机制CagA函数作为肿瘤蛋白通过阻断胃的活动肿瘤抑制或RUNX3。

转录的功能细胞周期蛋白D1的放松管制经常观察到的人类癌症年代,已建议作出贡献癌症形成。在目前的研究中,我们表明,细胞周期蛋白D1蛋白抑制RUNX3活动通过直接绑定,干扰其在肺与p300的互动交流癌症细胞。细胞周期蛋白D1抑制p300-dependent RUNX3乙酰化作用和负调节细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂p21表达式。这些转录的影响细胞周期蛋白D1不需要cdk4/6激酶激活。我们建议,细胞周期蛋白D1提供一个转录开关允许肿瘤抑制或活动RUNX3是压抑的癌症细胞。自RUNX3扮演肿瘤抑制我在一个广泛的角色癌症年代,非规范细胞周期蛋白D1函数可能是肿瘤的关键转型RUNX3调节上皮细胞的增殖。

Runt-related转录因子3 (RUNX3)是一个候选人肿瘤抑制或基因这是在各种表达下调癌症年代。在目前的研究中,我们分析了监管功能的RUNX3 Jagged-1 (JAG1)表达式和癌症干细胞(CSC)在肝细胞癌(HCC)信号。十一肝癌细胞系和30人类肝细胞癌组织。RUNX3和JAG1表达式通过免疫印迹和免疫组织化学分析水平。异位RUNX3表达式被在RUNX3-negative引入RUNX3 cDNA诱导肝癌细胞株Hep3B和Huh7细胞。此外内生RUNX3表达式在SK-Hep-1细胞RUNX3 siRNA撞倒了。为了分析JAG1转录调控,我们记者进行化验,染色质免疫沉淀反应(芯片)化验和电泳迁移率改变分析(emsa)。致瘤性使用SCID小鼠肝脏注射模型进行了分析。RUNX3之间的观察负相关表达式和JAG1表达式在大多数肝癌细胞株和组织。恢复RUNX3表达式减少了表达式JAG1 Hep3B和Huh7细胞,而JAG1表达式在调节RUNX3 siRNA-treated SK-Hep-1细胞。记者分析,芯片化验和emsa透露,RUNX3直接绑定到JAG1和转录监管区域抑制艾德JAG1转录。此外,RUNX3恢复表达下调二者抑制荷兰国际集团(ing)JAG1-mediated Notch信号。细胞的致瘤的能力RUNX3-expressing Hep3B低比控制Hep3B细胞。RUNX3表达式抑制ed JAG1表达式的差别,导致对这些肿瘤基因姐姐的抑制离子的JAG1-mediated二者。

转录因子RUNX3灭活在许多恶性肿瘤,包括乳房癌症,建议作为一个函数肿瘤抑制或。RUNX3如何作为肿瘤抑制或在乳房癌症仍然是未定义的。在这里,我们表明,大约20%的女性Runx3(+ / -)小鼠自发发达性导管癌平均年龄为14.5个月。此外,RUNX3抑制estrogen-dependent扩散和转换的潜力ERalpha-positive MCF-7乳房癌症细胞在软琼脂和液体培养和抑制es MCF-7细胞的致瘤性严重联合免疫缺陷小鼠。此外,RUNX3抑制ERalpha-dependent transactivation通过减少ERalpha的稳定性。符合其规范ERalpha的水平的能力,表达式RUNX3负相关的表达式ERalpha的乳房癌症细胞系,人类乳房癌症组织和Runx3(+ / -)小鼠乳腺肿瘤。由不稳定ERalpha RUNX3作为小说肿瘤抑制或在乳房癌症。