蛋白酶抑制性ABS

由约2％的人类基因组编码，蛋白酶是许多关键生理过程中涉及的重要信号分子。因此，蛋白水解的失调与多种疾病有关，因此蛋白酶代表了潜在药物靶标的最大家族之一。越来越多的证据告诉我们，对于任何蛋白酶抑制疗法，都非常需要特异性。然而，使用小分子抑制剂区分蛋白酶非常困难（例如，在临床试验中，板光谱MMP抑制剂失败）。因此，基于抗体的抑制剂已成为有希望的蛋白酶阻断剂，因此它们的特异性精致。

通过设计和构建具有凸覆盖物的抗体库（PNAS 2016），并根据双色FACS（PEDS 2017），Periplasmic Fret分析（B＆B 2013），深度DNA测序（B＆B 2017）和遗传选择（PNAS）（PNAS），开发了基于双色FACS（PEDS 2017）的功能筛选方法（PNA）2019年），我们隔离了针对所有四种主要蛋白酶类别的高度有效和选择性抑制剂：基质金属蛋白酶（MMP-14/-9），β-分泌酶1（Bace1，天冬氨酸蛋白酶），凝结蛋白酶K（cantepsin k））和ALP2（真菌丝氨酸蛋白酶）。

我们在保留其亲和力和效力的同时增强了mAB的稳定性（Protein Sci 2019; B＆B 2018）。我们还将抑制性mAb的选择性从一种蛋白酶更改为另一个家族（Antib Ther 2018）。为了建立有效的研究系统，我们还改善了MMP的生产（Bbeplay苹果手机能用吗＆B 2016），它们的天然抑制蛋白称为TIMP（微生物细胞工厂2017）和我们的孤立mAB（Abab 2017）。我们进行了全面的丙氨酸扫描研究，以充分了解抑制性mAB的抑制作用机制（生物化学2020年）。总体而言，已经发现了许多具有生物医学重要性的蛋白酶，具有提供所需的治疗功效的潜力。

在黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中，抗MMP14 MAB 3A2显着降低了次要部位的癌细胞扩散和肿瘤形成（Oncotarget 2017; 2018）。通过遗传选择分离的20 nm效力的静脉施用MAB L13是一种抗MMP9抑制剂，在紫杉醇小鼠模型（PNAS 2019）中表现出疼痛衰减作用，并在糖尿病模型中缓解了神经病。此外，在我的实验室中分离出的mAB还表现出了中风模型，肥胖模型（Mol Cell Biol 2020; Nat Metab 2022）和SARS-COV-2的治疗功效。